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1第11章抗病毒药抗非逆转录病毒药和抗逆转录病毒药。后者多用于治疗人获得性免疫缺陷病毒(HIV)感染（艾滋病）。常用抗病毒药有：(1)广谱抗病毒药（利巴韦林、干扰素）(2)抗流感病毒药（奥司他韦等）(3)抗疱疹病毒药（阿昔洛韦、喷昔洛韦、更昔洛韦等）(4)抗乙型肝炎病毒药（拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等）(5)抗HIV药（齐多夫定、拉米夫定、扎西他滨、奈韦拉平、沙奎那韦、利托那韦等）。（一）作用特点1．广谱抗病毒药广谱抗病毒药主要包括嘌呤或嘧啶核苷类似药与生物制剂两类。前者的代表为利巴韦林，后者包括干扰素、胸腺肽α1及转移因子。利巴韦林的抗病毒机制尚未完全明了，三磷酸利巴韦林为其细胞内主要形式。其中，一磷酸利巴韦林竞争性抑制一磷酸肌苷脱氢酶，进而干扰三磷酸鸟苷的合成；三磷酸利巴韦林竞争性抑制病毒RNA聚合酶，阻碍mRNA的转录过程。利巴韦林在体外具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种病毒生长的作用，临床可用于甲型肝炎、单纯疱疹、麻疹、呼吸道病毒感染等。干扰素为一类强力的细胞因子的蛋白质，具有抗病毒、调节免疫和抗增生的作用。干扰素有3种，即IFN-α、β、γ。干扰素可抑制大多数动物病毒，RNA病毒对干扰素较为敏感，而DNA病毒敏感性较低。干扰素与细胞内特异性受体结合，导致抗病毒蛋白的合成。目前临床所用的干扰素有重组型、自然型和长效型，用于治疗多种病毒感染性疾病，如慢性肝炎、疱疹性角膜炎、带状疱疹等，另外还广泛用于肿瘤的治疗。胸腺肽α1为一组免疫活性肽，可诱导T细胞分化成熟，并调节其功能。临床用于慢性肝炎、艾滋病、其他病毒性感染及肿瘤的治疗或辅助治疗。2．抗流感病毒药本类药有金刚烷胺、金刚乙胺、扎那米韦、奥司他韦等。金刚烷胺和金刚乙胺的抗病毒机制有两方面：(1)作用于M2蛋白而影响病毒脱壳和复制等。(2)可通过影响血凝素而干扰病毒组装。此两种药物仅对亚洲甲型流感病毒有效。扎那米韦对金刚烷胺和金刚乙胺耐药病毒仍有抑制作用，其抗病毒机制为抑制病毒神经酰胺酶。扎那米韦抑制病毒从感染细胞的释放，从而阻止病毒在呼吸道扩散，其对流感病毒A和B的神经酰胺酶具有很强的选择性抑制作用。临床用于流感的预防和治疗，早期治疗可降低疾病的严重性。奥司他韦是前药，其活性代谢产物奥司他韦羧酸盐是强效的选择性的甲型和乙型流感病毒神经氨酸酶抑制剂，对甲型H1N1型流感和高致病性禽流感H5N1感染者有防治作用。3．抗疱疹病毒药包括阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、西多福韦、膦甲酸钠、阿糖腺苷等。阿昔洛韦是人工合成的无环鸟苷类似物，为抗DNA病毒药，对RNA病毒无效，对I型和II型单纯疱疹病毒作用最强，对带状疱疹病毒作用较弱。阿昔洛韦主要用于单纯疱疹病毒引起的生殖器感染、皮肤黏膜感染。伐昔洛韦为阿昔洛韦的前药，在体内水解成阿昔洛韦而发挥作用。西多福韦为胞嘧啶核苷酸类似物，抑制病毒DNA的合成。西多福韦用药间隔可很长，甚至单次用药即对单纯疱疹病毒、水痘等病毒感染有效。膦甲酸钠为无机焦磷酸盐类似物，对巨细胞病毒和疱疹病毒有效。抑制病毒的核酸合成。临床可用于治疗巨细胞病毒引起的视网膜炎等感染，也可用于耐阿昔洛韦的单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒感染。2阿糖腺苷为人工合成的嘌呤核苷类衍生物，通过抑制病毒DNA多聚酶、干扰其DNA合成而发挥作用。临床静脉滴注可用于治疗单纯疱疹病毒性脑炎，局部外用于疱疹病毒性角膜炎。4．抗乙型肝炎病毒药临床用于抗乙肝病毒的药物有拉米夫定、阿德福韦、干扰素-α、利巴韦林。拉米夫定为胞嘧啶类似物，竞争性抑制乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)多聚酶，并引起DNA链延长反应终止。可产生耐药性，耐拉米夫定者仍可对阿德福韦敏感。与阿德福韦和喷昔洛韦联用时，拉米夫定对HBV的作用增强。临床上拉米夫定主要治疗乙肝和AIDS。阿德福韦为一磷酸腺苷类似物，阿德福韦二匹伏酯为其前体药物。竞争性抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶。临床用于乙型肝炎的治疗，因其半衰期长，故可一日用药1次。（二）典型不良反应1．广谱抗病毒药常见肾损害、急性肾小管坏死、急性肾衰竭、尿毒症、泌尿道刺激症状、贫血、骨髓造血功能抑制、粒细胞计教减少、白细胞、血红蛋白及血小板计数减少。2．抗流感病毒药金刚烷胺、金刚乙胺常见腹痛、头晕、高血压或体位性低血压、产后泌乳。神经氨酸酶抑制剂（扎那米韦、奥司他韦）常致疲乏、抽搐、鼻塞、咳嗽、咽痛。3．抗疱疹病毒药常见一过性血肌酐、尿素氮升高、血尿、蛋白尿、骨髓造血功能抑制、血小板计数、白细胞计数减少、；偶见肾功能损害。生殖系统少见睾丸萎缩、暂时或永久性的抑制精子产生；偶见经期紊乱；也可使妇女产生永久性不孕。阿昔洛韦不可以快速滴注，否则导致急性肾衰竭，滴注时间应控制在2h以上。更昔洛韦常可导致骨髓功能抑制，此外可有贫血。并可出现中枢神经系统症状，如精神异常、紧张、震颤等。有巨细胞病毒感染性视网膜炎的艾滋病患者可出现视网膜剥离。4．抗乙型肝炎病毒药十分常见肝炎恶化（ALT常是正常范围的上限的10倍或更高、HBV反跳、血清HBV-DNA重新交为阳性、HBsAg阳性、小三阳转为大三阳），发生率高，肝炎恶化一般于停药后12周出现。常见中性粒细胞计数减少、贫血、血小板计数减少、发热、寒战、咳嗽。（三）禁忌证1．广谱抗病毒药(1)利巴韦林对妊娠期妇女禁用。治疗前6月内不稳定和未控制的心脏病、重度虚弱或肝功能异常、自身免疫病（包括自身免疫性肝炎），不能控制的严重精神失常者禁用。(2)对聚乙二醇干扰素α-2a过敏者、对大肠埃希菌产物或聚乙二醇过敏者、自身免疫性肝炎、肝功能失代偿者禁用。2．抗流感病毒药金刚烷胺、金刚乙胺对1岁以下婴儿、哺乳期妊娠期妇女禁用。3．抗疱疹病毒药对过敏者禁用。哺乳期妊娠期妇女需充分权衡利弊。4．抗乙型肝炎病毒药(1)拉米夫定：肾功能不全者（肌酐清除率≤30ml/min）者不宜应用。(2)阿德福韦、恩替卡韦：对其过敏者、妊娠期妇女、儿童禁用。(3)干扰素：严重心、肝肾功能不全者及骨髓功能抑制者禁用。（四）药物相互作用1．广谱抗病毒药(1)利巴韦林可能有抑制司坦夫定的作用，增加不良反应发生的危险性。(2)α-干扰素与高三尖杉酯碱合用，在体外先可协同抑制慢性粒细胞白血病慢性期的肿瘤细胞生长。(3)α-干扰素抑制茶碱的代谢，使茶碱的血浆药物浓度升高。(4)干扰素与阿昔洛韦合用，具有抗病毒的协同作用。32．抗流感病毒药奥司他韦与减毒活流感疫苗之间可能存在相互作用，应避免同期使用。三价灭活流感疫苗可以在服用磷酸奥司他韦前后的任何时间使用。3．抗疱疹病毒药(1)阿昔洛韦与齐多夫定合用可引起肾毒性，表现为深度昏睡和疲劳。与丙磺舒竞争性抑制有机酸分泌，合用丙磺舒可使阿昔洛韦排泄速度减慢，体内药物量蓄积。(3)由于齐多夫定和更昔洛韦均有可能引起中性粒细胞减少和贫血，两者同用时需谨慎。(4)同时接受更昔洛韦和亚胺培南西司他丁的患者，有出现癫痫发作可能，两药不可同时使用。(5)膦甲酸钠不能与其他药物混合静脉滴注。不能与其他肾毒性药如氨基糖苷类抗菌药物，两性霉素B或万古霉素等同时使用。不能与喷他脒联合静脉注射使用，以免发生低钙血症。(6)阿糖腺苷不可与含钙剂的输液剂配伍。不宜与血液、血浆及蛋白质输液剂配伍。别嘌醇可加重阿糖腺苷对神经系统的毒性，不宜与别嘌醇并用。4．抗乙型肝炎病毒药(1)拉米夫定与甲氧苄啶（复方磺胺甲恶唑）合用，可能升高其血浆药物浓度。拉米夫定避免与膦甲酸或更昔洛韦注射剂合用。(2)阿德福韦不宜与食物同时服用。阿德福韦与可能影响肾功能药物如环孢素、他克莫司、氨基糖苷类抗菌药物、万古霉素、非甾体抗炎药合用，可引起肾功能损害。二、用药监护（一）监护拉米夫定的耐药性与合理应用(1)拉米夫定并非一种可以根治乙型肝炎的药物。患者必须在有乙肝治疗经验的专科医生指导下用药，不能自行停药，并需在治疗中进行定期监测。(2)HBsAg阳性但ALT水平正常的患者，也不宜开始拉米夫定治疗。(3)伴随拉米夫定治疗时间的延长，可检测到乙肝病毒的变异株，即耐药性。(4)如果HBeAg阳性的患者在血清转换前停用本品，或者因治疗效果不佳而停用药者，一些患者有可能出现肝炎加重，主要表现为HBVDNA重新出现及血清ALT升高。(5)如果停止拉米夫定治疗，应对血清肝功能指标进行定期监测至少4月。（二）关注阿昔洛韦的合理应用(1)脱水或已有肝、肾功能不全者需慎用阿昔洛韦。(2)严重免疫功能缺陷者长期或多次应用本品治疗后可能引起单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒对本品耐药。(3)由于生殖器疱疹患者大多易患子宫颈癌，因此患者至少应一年检查一次，以早期发现。(4)进食对阿昔洛韦血浆浓度影响不明显。但在给药期间应给予患者充足的水，防止本品在肾小管内沉淀。(5)由于动物实验曾发现本品对生育的影响及致突变，因此口服剂量与疗程不应超过推荐标准。生殖器复发性疱疹的长程疗法也不应超过6月。（三）注意更昔洛韦的合理应用(1)更昔洛韦一次最大剂量为6mg/kg，充分溶解后，缓慢静滴。溶液呈强碱性，故滴注时间不得少于1h，避免与皮肤、黏膜接触，避免液体渗漏到血管外组织。(2)白细胞计数低于0.5x109/L或血小板计数低于25×109/L时应暂时停药。(3)更昔洛韦遇冷易析出结晶，用前应仔细检查，如有结晶，可置热水中或用力震荡，待结晶完全溶解后在使用。三、主要药品利巴韦林【适应证】用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎，肝功能代偿期的慢性丙型肝炎患者。4奥司他韦【适应证】用于：(1)成人以及l岁和1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗。(2)成人以及13岁和13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。阿昔洛韦【适应证】用于：(1)单纯疱疹病毒感染：免疫缺陷者初发和复发性黏膜皮肤感染的治疗以及反复发作病例的预防。(2)治疗单纯疱疹性脑炎。(3)治疗获得性免疫缺陷者的严重带状疱疹或免疫功能正常者的弥散型带状疱疹。(4)免疫缺陷者的水痘。(5)急性视网膜坏死。更昔洛韦【适应证】用于：(1)免疫缺陷患者（包括艾滋病患者）并发巨细胞病毒视网膜炎的诱导期和维持期治疗。(2)接受器官移植的患者预防巨细胞病毒感染、巨细胞病毒血清试验阳性的艾滋病患者预防发生巨细胞病毒疾病。泛昔洛韦【适应证】用于带状疱疹和原发性生殖器疱疹。阿糖腺苷【适应证】用于治疗疱疹病毒感染所致的口炎、皮炎、脑炎及巨细胞病毒感染。膦甲酸钠【适应证】用于：(1)艾滋病患者巨细胞病毒性视网膜炎。(2)免疫功能损害患者耐阿昔洛韦单纯疱疹病毒性皮肤黏膜感染。拉米夫定【适应证】(1)适用于伴有丙氨酸氨基转移酶升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者的治疗。(2)与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成人和儿童。5第12章抗寄生虫病药抗寄生虫药可分为抗原虫药和抗蠕虫药。抗原虫药主要包括抗疟药、抗阿米巴原虫药及其他抗原虫药。抗疟药主要有：(1)植物内酯类：青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素是我国研制的首选抗疟药，其疗效良好，副作用轻微。该类药与其他药物合用可增强疗效，缩短疗程，并降低复燃率。(2)苯并萘啶类：磷酸咯萘啶是我国研制的抗疟药，疗效较好副作用少，使用方便。(3)其他：如奎宁、氯喹、伯氨喹、磷酸哌喹以及二氢叶酸还原酶抑制剂（乙氨嘧啶）等。抗阿米巴原虫药以甲硝唑或替硝唑为主，两药对肠道内和肠外阿米巴病均有较好疗效；对急性阿米巴痢疾较顽固病例，与双碘喹啉联合应用可取得良好效果。其他抗原虫药包括：①抗弓形虫药。传统的为磺胺嘧啶与乙胺嘧啶联合应用。其他抗弓形虫药还有复方磺胺甲嘿唑、阿奇霉素、螺旋霉素、克林霉素等。②抗卡氏肺孢子虫药。主要为复方磺胺甲嚼唑，还有戊烷脒、伯氨喹（与克林霉素合用）等。③抗贾第鞭毛虫病药。以甲硝唑为主。在抗蠕虫药物中，广谱抗虫药居主导地位，其中以阿苯达唑和吡喹酮为代表。阿苯达唑是广谱抗线虫药，除可治疗蛔虫等线虫病外，还可用来治疗囊虫病、包虫病。吡喹酮是广谱抗吸虫药，除可治疗血吸虫等吸虫病外，还可用于绦虫病、囊虫病的治疗。疟疾是由疟原虫所引起的传染病，疟疾原虫可分为4种，即间日疟原虫、蛋形疟原虫（