第七章心血管药物

第七章心血管药物按照药物的作用特点进行分类，可将心血管药物分为强心药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药和降血脂药等五种类型。按作用靶点分类可将其分为作用于离子通道的药物、作用于受体和有关递质的药物以及酶抑制剂等。第一节强心药强心药是一类加强心肌收缩力的药物，又称正性肌力药。临床上用于治疗心肌收缩力严重损害时引起的充血性心力衰竭。强心药主要有强心苷类和非苷类（包括磷酸二酯酶抑制剂、钙敏化剂、β受体激动剂等）。一、强心苷类强心苷存在于许多有毒的植物体内，例如洋地黄、铃兰毒毛旋花子、黄花夹竹桃等强心苷的含量较高。强心苷种类较多，临床上应用的强心苷类药物主要有洋地黄毒苷(Digitoxin)和地高辛(Digoxin)等。此类药物小剂量使用时有强心作用，能使心肌收缩力加强，但是大剂量时能使心脏中毒而停止跳动，安全范围小。强心苷类药物的构效关系1．强心苷类化学结构由糖苷基和配糖基两部分组成。2．强心苷类属于,-ATP酶抑制剂。强心苷类药物与酶结合后，导致酶的构象变化，适度影响酶的功能。因此配糖基甾核的立体结构对于活性影响较大，其中A/B环和C/D环是顺式，B/C环为反式，同时甾环上的5β-H、3β-羟基与酶的结合是必要的。3．C17位上的内酯环是强心苷的重要结构特征，由于来源不同内酯环的结构有所差异，一般植物来源的为五元环的α,β-不饱和内酯（卡烯内酯，Cardenolide），动物来源的为含两个双键的六元环（蟾二烯羟酸内酯，Bufadienolide）。C17位上的内酯环应取β构型。4．强心苷的糖基多连接在甾核的3-位羟基上，虽然糖苷基部分不具有强心作用，但可影响配糖基的药代动力学性质。二、磷酸二酯酶抑制剂（Phosphodiesteraseinhibitors,PDEI）磷酸二酯酶抑制剂对磷酸二酯酶(Phosphodiesterase,PDE)的抑制能使cAMP水平增高，cAMP对心及功能的维持具有重要作用，cAMP水平增高能导致强心作用。氨力农(Amrinone)是第一个用于临床的磷酸二酯酶抑制剂，但其副作用较多。米力农(Milrinone)化学名：1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4′-双吡啶]-5-甲腈，对PDE-III的选择性更高，强心活性为氨力农的10~20倍，具有显著的正性肌力作用和扩血管作用，可以口服，不良反应少。三、钙敏化剂（Calciumsensitizers）钙敏化剂可以增强肌纤维丝对于的敏感性，在不增加细胞内的浓度的条件下，增强心肌收缩力，多数钙敏化剂都兼有PDEI的作用，其代表药物为苯并咪唑-哒嗪酮衍生物匹莫苯（Pimobendan）等。四、β受体激动剂多巴胺有强心利尿作用，多巴胺衍生物例如多巴酚丁胺(Dobutamine)为心脏β1受体激动剂。能激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，从而增强心肌收缩力，增加心排血量。心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病的临床症状之一，是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧引起的。抗心绞痛药物一般是通过舒张冠状动脉、舒张静脉和抗血小板、抗血栓的形成等三个环节，降低氧耗量而发挥疗效的。第二节抗心绞痛药抗心绞痛药物按照化学结构和作用机理分类，可分为硝酸酯及亚硝酸酯类、钙拮抗剂和β-受体阻断剂等类型。一、硝酸酯类及亚硝酸酯类硝酸酯及亚硝酸酯类是最早用于临床的抗心绞痛药物。亚硝酸异戊酯副作用多，现已少用。目前用于临床的主要有硝酸甘油（Nitroglycirin）、戊四硝酯(PentaerythritylTetranitrate)、硝酸异山梨酯（IsosorbideDinitrate）、单硝酸异山梨酯（IsosorbideMononitrate）等。硝酸酯类又称为一氧化氮供体药物（NOdonorsdrugs），它们在体内分解为不稳定并有一定酯溶性的NO分子。一氧化氮是血管内皮舒张因子，可以激活鸟苷酸环化酶，最终导致血管平滑肌松弛，血管扩张，心肌耗氧量降低，并选择性扩张冠状动脉输送血管，增加缺血区血流量，缓解心绞痛症状。硝酸异山梨酯又名消心痛，化学名：1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯，和其他硝酸酯一样具有爆炸性，应避免撞击或高温。二、钙拮抗剂（Calciumantagonists）钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂(Calciumchannelblockers)，能抑制细胞外钙离子内流，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，减少心肌做功量和耗氧量。钙拮抗剂按化学结构分类可以分为二氢吡啶类（Dihydropydines,DHP）、芳烷胺类（Aralkylaminederivatives）、苯并硫氮杂类(benzothiazepinederivatives)等.（一）二氢吡啶类二氢吡啶类为特异性高、作用强的一类钙拮抗剂。常用的药物例如：硝苯地平（Nifedipine）为第一代钙拮抗剂；第二代钙拮抗剂扩张冠状动脉作用更强，作用维持时间长，例如尼卡地平(Nicardipine)、尼群地平(Nitrendipine)、氨氯地平(Amlodipine)等。1．硝苯地平（Nifedipine）化学名：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯性质：硝苯地平为黄色结晶性粉末。遇光不稳定，分子内部发生光化歧化作用，降解产物对人体有害。因此在生产、贮存过程中应注意避光。用途：为钙拮抗剂。临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛。也用于治疗高血压。2．尼卡地平(Nicardipine)尼卡地平以其盐酸盐供药用。作用与硝苯地平相似，用于各种缺血性脑血管疾病；心绞痛；高血压的治疗。3．尼群地平(Nitrendipine)化学名：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯性质：尼群地平为黄色结晶或结晶性粉末，遇光易变质。用途：尼群地平为选择性作用于血管平滑肌的钙拮抗剂。临床用于治疗冠心病、高血压等。4．氨氯地平(Amlodipine)氨氯地平作用与硝苯地平相似，但是对血管的选择性更强，临床用于心绞痛；高血压的治疗。5．二氢吡啶类构效关系：分子中二氢吡啶环和3,5位上的羧酸酯基是活性所必需的，4位上取代苯环和二氢吡啶在空间位置上相互垂直对于药效的充分发挥是有利的。（二）芳烷胺类（Aralkylaminederivatives）维拉帕米(Verapamil)化学名：5-[（3,4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]-2-（3,4-二甲氧基苯基）-2-异丙基-戊腈又名：异搏定，戊脉安。以其盐酸盐供药用。为钙拮抗剂。临床用于心律失常及抗心绞痛。（三）苯并硫氮杂卓类(benzothiazepinederivatives)地尔硫卓（Diltiazem）化学名：顺-(+)-3-（乙酰氧基）-5-[2-（二甲胺基）乙基]-2,3-二氢-2-（4-甲氧基苯基）-1,5-苯并硫氮-4-5H-酮地尔硫分子中有两个手性碳原子，在四个立体异构体中cis-d-异构体活性最大。地尔硫为一种高选择性的钙通道阻滞剂，具有扩血管作用，口服吸收快速完全，但首过效应较高，生物利用度较低。临床用于心律失常、心绞痛、老年人高血压等。二、β-受体阻断剂：例如普萘洛尔等。（见第六章）第三节抗心律失常药一、抗心律失常药物分类：根据VaughanWilliams分类法将抗心律失常药物分为四类Ⅰ类：钠通道阻滞剂Ⅱ类：β肾上腺素受体阻滞剂（简称β受体阻滞剂）Ⅲ类：选择性延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞剂）Ⅳ类：钙拮抗剂有时又将Ⅰ类、Ⅲ类和Ⅳ类统称为离子通道阻滞剂（IonChannelBlockers）。二、钠通道阻滞剂（SodiumChannelsantagonists）钠通道阻滞剂为Ⅰ类抗心律失常药，根据作用程度的差异，Ⅰ类药物被细分为ⅠA类、ⅠB类、ⅠC类等三种。ⅠA类为适度（30%）阻滞钠通道，主要影响传导速度。例如：奎尼丁（Quinidine）、普鲁卡因胺（Procainamide）等。ⅠB类为轻度阻滞钠通道。例如：利多卡因(Lidocaine)、妥卡胺(Tocainide)、美西律(Mexiletine)等。ⅠC类为重度(50%以上)阻滞钠通道，可明显影响传导速度。例如：氟卡尼（Flecainide）、普洛帕酮(Propafenone)等。（一）奎尼丁（Quinidine）从金鸡那树皮中提取分离出的一种生物碱，常用其硫酸盐。具有右旋光性，与抗疟药(-)-奎宁为非对映异构体。奎尼丁抑制钠通道开放，延长通道失活恢复时间，降低细胞膜钠离子通透性。用于阵发性心动过速等。属ⅠA类抗心律失常药。（二）盐酸普鲁卡因胺(ProcainamideHydrochloride)化学名：4-氨基-N-[(2-二乙氨基)乙基]苯甲酰胺普鲁卡因胺分子中有芳伯氨基，显芳香第一胺类的鉴别反应。普鲁卡因胺为钠通道阻滞剂，属ⅠA类抗心律失常药。常与奎尼丁交替使用。（三）利多卡因(Lidocaine)、妥卡胺(Tocainide)和美西律(Mexiletine)利多卡因、妥卡胺、美西律为钠通道阻滞剂，属ⅠB类抗心律失常药。（四）氟卡尼（Flecainide）、普洛帕酮(Propafenone)氟卡尼、普洛帕酮为钠通道阻滞剂，属ⅠC类抗心律失常药。三、β受体阻滞剂β受体阻滞剂为Ⅱ类抗心律失常药，例如：普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等（见第六章）。四、钾通道阻滞剂盐酸胺碘酮(AmiodaroneHydrochloride)化学名：（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙胺基）乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐又名：乙胺碘肤酮。盐酸胺碘酮具有选择性阻滞钾通道的作用，为III类抗心律失常药。五、钙拮抗剂钙拮抗剂例如：维拉帕米、地尔硫卓（见本章第二节抗心绞痛药）等为IV类抗心律失常药。第四节抗高血压药抗高血压药又称降压药。血压的生理调节非常复杂，根据药物在血压调节系统中的影响及作用部位将其分为：作用于自主神经系统（包括中枢神经系统，交感及副交感神经系统等）的药物、影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAS或RAAS）的药物、作用于离子通道的药物以及利尿药等类别。一、作用于自主神经系统的药物此类药物可分为：作用于神经末梢的药物，例如利舍平等；α-肾上腺素能受体激动剂，例如可乐定(Clonidine)、甲基多巴(Methyldopa)等。周围血管扩张药，例如肼屈嗪（hydralazine）等。神经节阻断药，例如潘必啶等，此类药物降压作用强，但副作用多，一般用于高血血压危象，对一般性高血压已少用。肾上腺素能受体阻断剂，例如β阻断剂普奈洛尔；α1阻断剂哌唑嗪；α，β阻断剂拉贝洛尔等。（见第六章肾上腺素能药物）。（一）作用于神经末梢的药物利血平（Reserpine）又名：利舍平、蛇根碱。是从一种植物萝芙木的根中提取分离出的生物碱，分子中C15，C20上的氢和C17位上的甲氧基为α构型，C16、C18上的取代基为β-构型。在光和热的影响下，其3β-H易发生差向异构化生成无效的3-异利血平。在光和氧的作用利舍平易发生氧化分解而失效。利血平分子中C16、C18上各有一个酯的结构，利舍平及其水溶液较稳定，最稳定的pH值为3·0。但是在酸、碱催化下可发生水解反应，碱性下水解断裂两个酯键，生成利血平酸。临床上利血平用于治疗轻度至中毒高血压。（二）α-肾上腺素能受体激动剂可乐定(Clonidine)和甲基多巴(Methyldopa)可乐定为中枢α2受体激动剂。可乐定分子结构中，由于胍基上连接着吸电子基团(2,6-二氯苯基)，使其碱性减弱，可乐定的pKa值为8.0（一般胍基的碱性强，pKa13.6），在生理pH下，存在着足够量的未解离的分子形式，能够进入CNS。甲基多巴口服吸收后，可通过血脑屏障到达中枢，经芳香氨基酸脱羧酶催化代谢为α-甲基多巴胺，再经多巴胺β-羟化酶催化代谢为α-甲基去甲肾上腺素。α-甲基去甲肾上腺素为中枢α2受体激动剂。（三）周围血管扩张药肼屈嗪（hydralazine）又名肼苯达嗪，常用其盐酸盐。通过扩张小动脉，降低外周阻力使血压下降。二、影响肾