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上海交通大学博士学位论文自身免疫性疾病的遗传易感性研究姓名：雷蓉申请学位级别：博士专业：医学遗传学指导教师：黄薇20090501自身免疫性疾病的遗传易感性研究作者：雷蓉学位授予单位：上海交通大学相似文献(10条)1.期刊论文顾鸣敏.袁文涛.杨珏琴.张静.熊晓燕.姚芳娟.陆振虞.王铸钢.黄薇.范丽安全基因组扫描寻找强直性脊柱炎的易感基因位点-遗传学报2004,31(3)为了寻找中国人群强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis,AS)的易感基因位点,采用全基因组扫描法对9个强直性脊柱炎家系进行基因分型、参数连锁分析和非参数连锁分析.在参数连锁分析中,D6S276位点的最大LOD值为3.8821(θ=0.0),精细分析显示距D6S276位点附近的D6S1691和D6S1618的LOD值分别为1.5717(θ=0.1)及2.0056(θ=0.1).在非参数连锁分析中,位于D6S276附近的LOD值高达5.0623,非参数连锁分析的NPL值为3.7561,最小P值为0.000233.上述结果提示,D6S276与强直性脊柱炎之间存在较强的连锁关系,D6S1691-D6S276-D6S1618区域可能存在强直性脊柱炎的易感基因位点.此外,D3S1292、D4S1535和D18S64的最大LOD值分别为1.2768(θ=0.2)、1.1246(θ=0.2)和1.1851(θ=0.1),提示这些标记与AS之间存在一定的连锁关系.2.学位论文顾鸣敏全基因组扫描寻找强直性脊柱炎的易感基因位点2003目的:寻找中国人群强直性脊柱炎的易感基因位点,为克隆AS的易感基因及揭示AS的发病机制奠定基础.方法:采用分布于人类22对常染色体和一对性染色体上296对经荧光标记的微卫星引物,对9个强直性脊柱炎家系共101个DNA样本进行全基因组扫描,并应用与MegaBACE测序仪相配套的GeneticProfiler分析软件对扫描所获信息和图谱进行基因分型,用Linkage软件作参数连锁分析,用Genehunter软件作非参数单点与多点连锁分析,最后还采用Cyrillic软件作单倍型分析.结论:位于HLA区域的D6S276与强直性脊柱炎之间存在较强的连锁关系,D6S1691-D6S276-D6S1618区域可能存在强直性脊柱炎的易感基因位点.D3S1292、D4S1535和D18S64等处是否与AS存在连锁关系尚待进一步证实.3.期刊论文王雅文.朱小泉.宋玉国.孙亮.杨泽.WANGYa-Wen.ZHUXiao-Quan.SONGYu-Guo.SUNLiang.YANGZe吉林人群强直性脊柱炎6号染色体短臂上的HLA区域遗传易感基因定位研究-遗传2007,29(7)为了寻找中国人群中与强直性脊柱炎相关的新的易感基因及其所在位置,在与强直性脊柱炎强连锁的6号染色体短臂上的HLA基因区域内选取11个SNPs多态位点,通过对中国吉林地区79名AS患者和132名正常对照者进行case-control分析,发现TNT-α-850处TT突变基因型在AS组中的分布高于正常对照组(P=0.027),突变型T等位基因在AS组和正常对照组中的分布差异更为显著(P=0.002).通过多位点之间的连锁不平衡分析发现,LTA基因、TNF-α基因、LST1基因和NCR3基因中的5个SNPs多态位点之间存在连锁不平衡,范围是15kb,在这5个SNPs多态位点组成的单体型中,TCTTC单体型在AS组和正常对照组中的分布有显著差异(X2=7.406,P=0.0065),并且该单体型中含有具有统计学意义的孙TNF-α-850的突变型等位基因T.提示在LTA、TNF-α、NCR3和LST1这4个基因构成的15kb范围内可能存在增加AS患病易感性的位点,可能是TNF-α-850c→T突变,也可能是在TNF-α-850附近的其他位点.4.学位论文陈静中国北方汉族人群强直性脊柱炎候选易感基因的研究2009目的：在宁夏汉族人群中深入定位6号染色体短臂上HLAⅢ基因区域TNFα两翼58kb范围内与强直性脊柱炎发生有关的易感基因。方法：分别采集宁夏汉族300名强直性脊柱炎患者和385正常对照者以及吉林汉族120名强直性脊柱炎患者和97名正常对照者的外周抗凝血。在6p21.3HLAⅢ类基因区域横跨TNFα两翼58kb区段内，通过生物信息学查找，选择LTA、LTB、BAT1、NCR3、LST1、NFKBIL1、MCCD1、ATP6V1G2、MICB9个基因作为AS发生的候选基因，挑选33个SNPs进行精细定位研究，对单个位点的基因型频率和等位基因频率分布进行case-control关联分析。结果：经PCR-RFLP和HRM两种方法筛查宁夏汉族强直性脊柱炎患者LTA基因后，宁夏汉族+221多态位点的AA、AG和GG基因型在AS组和正常组间的分布差异具有显著的统计学意义(P=0.001)，突变碱基G等位基因携带者在AS组中的分布均显著高于对照组（P=0.000,OR=1.62,95％CI1.26-2.08）。经在吉林汉族人群中验证在宁夏汉族群体中得到的结果，吉林汉族人群Case-Control中AA、AG和GG基因型和A、G等位基因型的分布差异仍然有统计学意义（P=0.000）。突变碱基G等位基因携带者在AS组中分布同样显著高于对照组（P=0.000,OR=4.20,95％CI2.37-7.44）。吉林汉族人群的研究完全重复了宁夏汉族群体中的研究结果，均提示突变型G等位基因的携带与AS的发生呈较强的正关联，此突变可能作为AS发生的危险因素增加了患病风险。结论：LTA基因+221A→G突变在中国北方汉族人群中可能增加AS的患病风险，为今后AS的诊断与治疗新途径提供了实验依据。5.期刊论文朱小泉.曾庆馀.孙亮.王钢.唐雷.侯志铎.王庆文.林玲.王沥.杨泽.ZHUXiao-Quan.ZENGQing-Yu.SUNLiang.WANGGang.TANGLei.HOUZhi-Duo.WANGQing-wen.LINLing.WANGLi.YANGZe强直性脊柱炎的新易感基因识别研究-遗传2005,27(1)为了研究中国人群中TNFα基因与强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis,AS)病理发生的潜在关系,通过对中国南方36名AS患者的TNFα基因启动子进行扫描分析,发现-850处突变型T等位基因出现频率较高(43.06%).经Case-Control研究发现TT突变基因型在AS组中的分布显著高于对照组(13.89%vs2.1%,P=0.001);突变型T等位基因携带者在AS组与对照组间分布差异极其显著(72.2%vs21.4%,P=2.719×10-9).按性别分组后,发现TX基因型和非TX基因型在AS组和对照组之间的分布差异同样具有统计学意义(男性:P=3.42×10-9),此多态位点在男性和女性中都与AS发生存在显著性关联.经文献查新未见本突变位点在国内外有与AS存在相关的报道.因此,TNFα基因启动子-850C→T的突变可能是AS发生的新易感基因.6.学位论文杨清锐强直性脊柱炎与候选基因ASPN、PD-1/PD-L的关联研究及其易感基因的Meta分析2008目的：探讨程序性细胞死亡基因(PD-1)及其配体PD-L1、PD-L2的单核苷酸多态性(SNP)对山东汉族人群强直性脊柱炎(AS)患者易感性的影响：分析Asporin(ASPN)基因天冬氨酸(D)重复多态性与AS的关联；评估AS全基因组扫描研究结果，进一步确定AS遗传易感基因的染色体区域定位；探讨AS与肿瘤坏死因子α基因启动-308位点多态性的关联情况。方法：1、收集2006年1月至2007年10月在山东省立医院就诊的AS患者196例和180例正常对照，采PCR-RELP和realtimePCR熔解曲线方法，分析PD-1rs2227981、PD-1rs2227982及配体PD-L1rs822336、PD-L2rs6476985、PD-L2rs1009759等在AS和正常对照人群的分布情况，基因测序鉴定SNP分型结果。结合AS患者临床表型进行统计学分析。2、引物荧光标记，采用PCR-毛细管电泳法，检测ASPN天冬氨酸(D)重复多态性在AS和正常对照人群的分布情况，分析其与AS临床表型的关联。3、检索分析已发表的有关AS和SpA的全基因扫描文献结果，采用GSMA软件进行Meta分析。4、检索分析已发表的有关AS与肿瘤坏死因子α基因启动-308位点多态性的文献结果，采用ReviewManager4.2软件进行Meta分析。结果：1、经HWE检测，PD-1rs2227981C/T各基因型在AS组和正常对照组的分布符合遗传平衡(P=0.711；P=0.1768)。统计分析显示，PD-1rs2227981各等位基因及基因型在AS患者组和正常对照组的分布无明显差异(P=0.226；P=0.283)。2、经HWE检测，PD-1rs2227982C/T各基因型在AS组和正常对照组的分布符合遗传平衡(P：0.1712；P=0.0556)。统计分析显示，AS患者组PD-1rs2227982T/T、C/T和C/C基因型频率分别为9.69％、36.22％和54.08％，正常对照组为5％、24.44％和70.56％，二者分布有统计学差异(P：0.004)；PD-1rs2227982T在AS组频率明显增高(28.53％Vs17.22％；P=0.000)。按性别因素进行亚群分析，在男性亚群中，PD-1rs2227982各等位基因及基因型在AS组频率亦明显增高(P=0.004；P=0.019)；在女性亚群中，PD-1rs2227982T在AS组频率增高(P=0.004)，各基因型则未见统计学差异(P=0.089)。3、PD-1rs2227981、rs2227982单倍体分析表明，CT单倍体在AS组频率明显高于对照组(19.2％Vsl1.4％；P=0.003)，CC单倍体在对照组常见(47.1％Vs59.9％；P=0.001)。4、PD-1rs2227982各基因型与AS临床表型的关联分析表明，TT基因型组AS患者双髋关节和单侧膝关节受累频率明显增加(P：0.000；P=0.003)，骶髂关节破坏程度较重(P=0.000)。5、经HWE检测，PD-L1rs822336C/G各基因型在AS组和正常对照组的分布符合遗传平衡(P：0.1477；P=0.0794)。统计分析显示，AS患者组PD-Llrs822336C/C、C/G和G/G基因型频率分别为9.69％、48.98％和40.31％，正常对照组为10％、34.44％和55.56％，二者分布有统计学差异(P=0.007)。PD-L1rs822336C在AS组频率明显增高(34.69％Vs27.22％；P=0.027)。按性别因素进行亚群分析，男性亚群中PD-L1rs822336各等位基因及基因型在AS组频率亦明显增高(P=0.005；P=0.002)，在女性亚群各等位基因及基因型均未见统计学差异(P=0.454；P=0.731)。6、PD-L1rs822336各基因型与AS临床表型的关联分析表明，CC基因型组AS患者腰痛和虹膜炎阳性率明显升高(P=0.037；P=0.000)；骶髂关节炎则以CC和CG基因型两组较重(P=0.002)。7、经HWE检测，PD-L2rs1009759各基因型在AS组和正常对照组的分布符合遗传平衡(P=0.1740；P=0.1902)。统计分析显示，PD-L2rs1009759各等位基因及基因型在AS患者组和正常对照组的分布无明显差异(P=0.371；P=0.695)8、经HWE检测，PD-L2rs6476985各基因型在AS组和正常对照组的分布符合遗传平衡(P=0.6747；P=0.0517).统计分析显示，PD-L2rs6476985各等位基因及基因型在AS患者组和正常对照组的分布无明显差异(P=0.061；P=0.106)。9、PD-L2rsl009759、rs6476985单倍体