第三十八章β-内酰胺类抗生素

1第三十八章β-内酰胺类抗生素【主要内容】β-内酰胺类抗生素的抗菌作用机制、耐药机制；青霉素类抗生素的分类、代表药物和作用特点；青霉素G的抗菌谱、作用机制、临床用途、不良反应和使用注意；半合成青霉素的分类、特点和临床应用；头孢菌素类第一代至第四代代表药物的作用特点、临床用途和主要不良反应。β-内酰胺类抗生素（β-lactamantibiotics）是指一类化学结构中含有一个β-内酰胺环的抗生素，是目前临床上最常见的抗菌药物。其中青霉素类和头孢菌素类临床最为常用，近年来非典型β-内酰胺类（如碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类和单环β-内酰胺类等）和β-内酰胺酶抑制剂也有应用，β-内酰胺类抗生素作用机制为抑制细菌胞壁质聚合体的交联作用。具有活性强、毒性低、抗菌谱广、适应证广及疗效好等优点。第一节药物分类、抗菌机制和耐药性一、β-内酰胺类抗生素分类（一）青霉素类1.天然青霉素代表药物注射用青霉素G2.半合成青霉素1)窄谱青霉素类代表药物口服用青霉素V2)耐酶青霉素类代表药物注射用甲氧西林、注射用氯唑西林和氟氯西林3)广谱青霉素类代表药物注射、口服用氨苄西林和口服用阿莫西林4)抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类代表药物注射用羧苄西林和哌拉西林5)抗革兰阴性菌青霉素类代表药物注射用美西林和口服用匹美西林（二）头孢菌素类1.第一代头孢菌素代表药物注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄2.第二代头孢菌素代表药物注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛3.第三代头孢菌素代表药物注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟4.第四代头孢菌素代表药物注射用头孢匹罗2（三）非典型β-内酰胺类1.头霉素类代表药物头孢西丁、头孢美唑和头孢替坦2.碳青霉烯类代表药物亚胺培南和美罗培南3.氧头孢烯类代表药物拉氧头孢和氟氧头孢4.单环β-内酰胺类代表药物氨曲南（四）β-内酰胺酶抑制药1.氧青霉烷类代表药物克拉维酸2.青霉烷砜类代表药物舒巴坦和他唑巴坦二、抗菌作用机制β-内酰胺类抗生素主要通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（Penicillin-nindingproteins,PBPs）结合，抑制细菌转肽酶活性，干扰细菌细胞壁的合成，同时增加自溶酶活性，最终杀死细菌。细菌的细胞壁是包裹在细胞质膜外由交联肽与糖的聚合物组成的三维空间网状结构，细胞壁的主要成分是肽聚糖（peptidoglycan，又称为胞壁质，murein）组成。细胞壁的合成主要有三个阶段：氨基酸和糖合成细胞壁质单体、胞壁质单体聚合成为一级结构的肽聚糖多聚体、肽聚糖多聚体相互交联成二维网状结构或三维基质。胞壁质单体在胞浆外周质空间经历聚合反应（转糖苷作用）与交联反应（转肽作用）后形成细胞壁。聚合反应过程中，在糖基转移酶催化下，胞壁质单体中的NAM与肽聚糖多聚体的NAG相连，形成胞壁质链。然后，胞壁质链在肽基转移酶的作用下相互交联，形成肽聚糖层（即粘肽层）。G-菌外部由1层肽聚糖组成，而G+菌则包含有40余层肽聚糖。β-内酰胺类抗生素因结构上的四元环，使得该类抗生素有与安置多肽上的D-丙氨酰-D-丙氨酸相似的末端结构，成为一种或多种细菌肽基转移酶的作用底物，竞争性地抑制转肽酶的作用，破坏了粘肽合成的最后一步，从而抑制细菌细胞壁的合成，使菌体失去渗透屏障而膨胀并易于裂解。β-内酰胺类抗菌药物导致细菌因细胞壁裂解死亡，还与细菌自溶酶（autolysins）活性的增加有关，产生自溶或胞壁质水解，导致菌体破裂死亡。PBPs的数目、种类、分子大小及与抗生素的亲和力因细菌种类的不同有较大差异，根据PBPs分子量大小不同分为两类，大分子量（60000～140000）具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细胞壁合成，小分子量（4000～5000）具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和形态维持有关。根据β-内酰胺类抗生素的作用机制，可以得出其作用特点：①对繁殖期细菌作用3强于静止期（细菌在繁殖期需要合成大量细胞壁）；②对革兰阴性杆菌不敏感（革兰阴性杆菌细胞壁粘肽含量低）；③对人和动物毒性小，对真菌无效（哺乳类动物和真菌无细胞壁）。三、耐药性细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的机制主要包括：（一）产生水解酶β-内酰胺酶（β-lactamase）是耐β-内酰胺类抗生素细菌产生的一类能使β-内酰胺环水解裂开并失去抗菌活性的酶。目前已发现的β-内酰胺酶有200多种，目前最常用BJM分类法根据酶作用底物不同、是否被酶抑制剂抑制将其分为4大类11小类。β-内酰胺酶对G+有选择性，G+菌能产生大量的β-内酰胺酶并分泌到细胞外，以青霉素酶为主；G-菌产生β-内酰胺酶的量相对较少，这些酶存在于细胞壁和外膜之间，多数是广谱型，对青霉素类、头孢菌素类均有水解作用。β-内酰胺酶还能够与某些耐酶青霉素类抗生素迅速结合，使药物停留在胞浆膜外间隙中，不能到达作用靶位PBPs发挥抗菌作用，该机制称为“牵制机制”（trappingmechanism）。（二）改变PBPs原有PBPs发生结构改变、合成量增加或产生新的PBPs，使之与β-内酰胺类抗生素的结合减少，失去抗菌作用。（三）改变菌膜通透性G+菌的细胞壁对β-内酰胺类抗生素可以通透，而G-菌的细胞壁外有一层脂质双分子层（外膜），对某些β-内酰胺类抗生素通透性差，产生非特异性低水平耐药，但有些β-内酰胺类抗生素可通过外膜上孔蛋白（porin）进入。敏感G-菌的耐药主要是改变跨膜通道孔蛋白结构，突变菌株的孔蛋白基因失活，蛋白表达数量减少甚至消失，导致药物进入菌体内量减少而产生耐药。（四）增强药物主动外排细菌的胞质膜上存在主动外排系统，如p-糖蛋白，可主动外排药物，从而形成低水平、多重性耐药。常见的有铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌、淋病奈瑟氏球菌和嗜麦芽寡养单胞菌等。（五）缺乏自溶酶细菌本身缺少自溶酶是β-内酰胺类抗生素抗菌作用下降的原因之一，如耐药的金黄色葡萄球菌。4第二节青霉素类抗生素青霉素类（penicillins）的基本结构均含有母核6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicilanicacid，6-APA）和侧链。其中母核由噻唑环和β-内酰胺环骈和而成，是维持抗菌活性的重要部分，β-内酰胺环被破坏则抗菌活性消失；侧链则与药物的抗菌谱、耐酶和耐酸等药理学特征有关。青霉素类药物按来源分为天然青霉素和半合成青霉素两类。一、天然青霉素天然青霉素是从青霉菌培养液中提取获得的，共有5种（X、F、G、K和双H）。其中以青霉素G化学性质相对稳定，抗菌作用强，产量高，价格低廉，故临床常用。青霉素G青霉素G（penicillinG，苄青霉素，benzylpenicillin），侧链R处为苄基。青霉素为不稳定的有机酸，且难溶于水，其钾盐和钠盐易溶于水，临床常用青霉素G的钠盐。青霉素钠盐和钾盐的结晶粉末，可在室温中保存数年仍有抗菌活性，但水溶液极不稳定，遇酸、碱、醇、重金属离子、氧化剂及青霉素酶易被破坏，室温放置24小时基本失效，另外可产生具有抗原性的降解产物，可引起变态反应。因此，必须临用前配制，并避免配伍禁忌。【体内过程】青霉素G口服易被胃酸和消化酶破坏，吸收少而且不规则，不宜口服。肌内注射吸收快且完全，t1/2为0.5～1小时。脂溶性低，难于进入细胞内，吸收后主要分布于细胞外液。能广泛分布于肝、肾、肠道、关节腔和淋巴液中，房水和脑脊液中含量低，但炎症时，可透入脑脊液和眼并达有效浓度。主要以原形从肾脏迅速排泄，约90%经肾小管主动分泌，10%经肾小球滤过。青霉素G钠盐水溶液为短效制剂，为了延长其作用时间，可采用难溶的混悬剂普鲁卡因青霉素（procainepenicillinG，双效西林）和油剂苄星青霉素（benzathinebenzylpenicillinG，长效西林），肌内注射后在注射部位缓慢吸收。普鲁卡因青霉素混悬剂一次肌内注射80万单位可维持24小时以上，苄星青霉素油剂一次肌内注射120万单位可维持15天。上两种制剂达到的血药浓度较低，仅适用于轻症患者或预防感染。【抗菌作用】青霉素G抗菌作用强，在细菌繁殖期高浓度杀菌，低浓度抑菌，但抗菌谱较窄。抗菌谱为：①大多数G+球菌，如对肺炎球菌、敏感金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌和草绿色链球菌作用强，但对肠球菌作用差；②G+杆菌，如白喉杆菌、炭疽5杆菌、破伤风杆菌和产气荚膜杆菌；③G-球菌，如淋球菌和脑膜炎双球菌；④部分放线菌、螺旋体（梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体和鼠咬热螺旋体等）对青霉素G也高度敏感。但对大多数G-杆菌作用弱，对病毒、真菌、立克次体和原虫无效。金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋病奈瑟菌对该药极易产生耐药性。【临床应用】青霉素G肌内注射或静脉滴注可治疗敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌和螺旋体所致的感染。1.G+球菌感染肺炎球菌感染引起的大叶性肺炎、支气管肺炎和脓胸等；金黄色葡萄球菌感染引起的疖、痈、脓肿、败血症和脊髓炎等；溶血性链球菌感染引起的咽炎、中耳炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、心内膜炎和蜂窝组织炎等；草绿色链球菌引起的感染性心内膜炎。2.G-球菌感染淋球奈瑟菌感染引起的淋病；脑膜炎双球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，常与磺胺嘧啶（SD）合用。3.G+杆菌感染治疗白喉、气性坏疽和破伤风时，应配合特异的抗毒素。4.其他感染放线菌病，螺旋体感染引起的梅毒、回归热和钩端螺旋体病等。【不良反应】1.过敏反应为青霉素最常见的不良反应类型，发生率约为3%~10%。Ⅱ型变态反应（表现为溶血性贫血、药疹、接触性皮炎、间质性肾炎和哮喘等）和Ⅲ型变态反应（即血清样病）较为多见，但多不严重，停药后可消失。最严重的是Ⅰ型变态反应即过敏性休克，临床主要表现为循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制，抢救不及时可在短时间内死亡。青霉素引发变态反应的主要原因是青霉素溶液中的降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物与机体组织中蛋白质、多肽结合形成完全抗原，机体接触后可在5~8天内产生抗体，当再次接触后即产生变态反应。为防止出现严重的过敏反应，主要防治措施有：①详细询问用药史和过敏史等，对青霉素过敏者禁用；②皮肤过敏试验，包括初次使用、用药间隔24小时以上以及中途更换批号、生产厂家等，反应阳性者禁用；③应避免局部用药和饥饿时注射青霉素；④注射液要临用现配；⑤皮试及给药前应准备好抢救药品和设备；⑥给药后应观察30分钟以上，一旦出现过敏性休克，及时就地抢救，首先皮下或肌内注射肾上腺素0.5~1.0mg，严重者应稀释后缓慢静注或滴注，必要时可给予糖皮质激素和抗组胺药等。同时采用其他急救措施。2.赫氏反应（Herxheimerreaction）青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热或炭疽时，可有出现寒战、发热、肌肉疼痛和心跳加快等症状加剧现象，严重者可危及生命。这可能与大量病原体被灭杀后释放的物质有关。63.其他大剂量静注青霉素钾盐或钠盐可引起高血钾或高血钠，肌注钾盐可能出现疼痛、红肿或硬结等局部刺激症状。【药物相互作用】1.丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛和保泰松可与β-内酰胺类竞争肾小管的分泌载体，从而β-内酰胺类抗生素减慢排泄，提高血药浓度，增强抗菌作用，并延长作用时间。2.氨基糖苷类抗生素与青霉素有协同抗菌作用，因抗菌机制不同而致抗菌活性增强，抗菌谱扩大。但要避免混合于同一容器中静脉给药，否则药物相互作用可能降低药效。3.磺胺类、红霉素、四环素和氯霉素等抑菌药可使细菌繁殖受阻抑，从而拮抗β-内酰胺类抗生素作为繁殖期杀菌剂的作用。4.林可霉素、万古霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠和异丙嗪等与青霉素溶液混合易产生沉淀浑浊，不可混合使用。二、半合成青霉素青霉素G因不耐酸、不耐青霉素酶和抗菌谱窄等缺点，临床应用受限。通过对母核6-APA进行化学改造，引入不同侧链，得到一系列半合成衍生物。这些“半合成青霉素”耐酸和耐酶性能增加，抗菌谱扩大，与青霉素存在交叉过敏反应。（一）耐酸青霉素耐酸青霉素侧链R1由苯氧烷基取代，耐酸，可口服，抗菌谱与青霉素G相似，抗菌活性不及青霉素G，不耐酶，不宜用于严重感染。药物有青霉素Ⅴ（penicillinⅤ，苯氧甲青霉素）、非奈西林（phene