如何优化晚期乳腺癌化疗策略(FINAL)

如何优化晚期乳腺癌化疗策略ONCO-3-20141018-793概要晚期乳腺癌的概况晚期乳腺癌化疗的优化管理•化疗选择:联合vs.单药•蒽环类为主的联合化疗方案•紫杉类为主的联合化疗方案•其他联合化疗方案总结概要晚期乳腺癌的概况晚期乳腺癌化疗的优化管理•化疗选择:联合vs.单药•蒽环类为主的联合化疗方案•紫杉类为主的联合化疗方案•其他联合化疗方案总结美国乳腺癌发病率/死亡率RebeccaSiegel,etal.CACANCERJCLIN20142014年美国恶性肿瘤估计EstimatednewcasesEstimatedDeaths中国乳腺癌发病率和死亡率郑荣寿,等中国肿瘤2012年第21卷第1期2008年中国恶性肿瘤登记乳腺癌的五年生存率0%20%40%60%80%100%120%0IIIAIIBIIIAIIIBIV5年生存率乳腺癌的病期各期乳腺癌的五年生存率5-YearSurvival…Detailedguide:breastcancer.2004(updated9/6/2005).Website:=criAccessed:October22,2005.IV期乳腺癌病人的五年生存率仅约20％晚期乳腺癌的治疗现状•大部分转移性乳腺癌是早期乳腺癌治疗后复发的病例–10%初诊时即为转移性乳腺癌•晚期乳腺癌不可治愈•晚期乳腺癌的中位生存期在2-3年•晚期乳腺癌的治疗目的:–控制疾病–缓解症状–提高患者生活质量–延长患者生存时间HarrisJetal.Cancer:Principles&PracticeofOncology.1997;1557-1616.HortobagyiGN.NEnglJMed.1998;339:974-984.概要晚期乳腺癌的概况晚期乳腺癌化疗的优化管理•化疗选择:联合vs.单药•蒽环类为主的联合化疗方案•紫杉类为主的联合化疗方案•其他联合化疗方案总结晚期乳腺癌的治疗手段晚期乳腺癌•ER/PR阴性•ER/PR阳性但内分泌治疗失败•ER/PR阳性但伴有症状的内脏转移•疾病进展迅速靶向治疗•HER2阳性•ER/PR阳性•无内脏转移或无症状内脏转移•疾病进展缓慢化疗1.中华医学杂志2011;91(2):73-75.2.梁后杰等.中华乳腺病杂志（电子版）2007年8月;1(4).内分泌治疗化疗在晚期乳腺癌治疗中占有非常重要的地位晚期乳腺癌患者的化疗：联合vs.单药晚期乳腺癌一线化疗：联合vs.单药•Meta分析，多药联合：•增加有效率（OR=1.28;P0.00001）•延长TTP（HR=0.78;P0.00001）•OS增加12%•优先选择联合化疗–有广泛转移–有症状，需快速控制病情–肿瘤进展迅速–患者的耐受性较好•优先考虑单药化疗–无重要脏器转移–无临床症状–转移部位少BreastCancerRes2010;12(S2):S1概要晚期乳腺癌的概况晚期乳腺癌化疗的优化管理•化疗选择:联合vs.单药•蒽环类为主的联合化疗方案•紫杉类为主的联合化疗方案•其他联合化疗方案总结既往未使用过蒽环类药物的晚期乳腺癌患者：蒽环类为主的联合化疗方案A→TvsT→AvsATTTFOSGeorgeWS,etal.JClinOncol2003;21:588-592蒽环类为主的联合化疗方案蒽环类为主的联合化疗方案：取消AT概要晚期乳腺癌的概况晚期乳腺癌化疗的优化管理•化疗选择:联合vs.单药•蒽环类为主的联合化疗方案•紫杉类为主的联合化疗方案•其他联合化疗方案总结既往使用过蒽环类的晚期乳腺癌患者：紫杉类为主的联合化疗方案紫杉类为主的联合化疗方案：GT或CD紫杉类为主的联合化疗方案：CDvs.DGT，n=266•吉西他滨1250mg/m2，D1/8•紫杉醇175mg/m2，D1•21天方案T，n=263•紫杉醇175mg/m2，D1•21天方案主要终点：TTP既往接受过一次蒽环类辅助或新辅助治疗后复发或转移性乳腺癌一线治疗患者随机分组1:1CD，n=255•卡培他滨1250mg/m2，BIDdays1–14+•多西他赛75mg/m2，D1•21天方案D，n=256•多西他赛100mg/m2，D1•21天方案O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23紫杉类为主的联合化疗方案：GTvs.TGT，n=266•吉西他滨1250mg/m2，D1/8•紫杉醇175mg/m2，D1•21天方案T，n=263•紫杉醇175mg/m2，D1•21天方案主要终点：OSAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.既往接受过一次蒽环类辅助或新辅助治疗后复发或转移性乳腺癌一线治疗患者随机分组1:1GT，n=266•吉西他滨1250mg/m2，D1/8•紫杉醇175mg/m2，D1•21天方案T，n=263•紫杉醇175mg/m2，D1•21天方案晚期乳腺癌患者一线化疗方案的持续时间：如何最大优化巩固一线方案疗效？如何最大优化巩固一线方案疗效？维持化疗诊断CR/PR/SDPD疾病进展一线化疗后续化疗等待观察MBC患者PD疾病进展后续化疗策略2延缓进展,延长总生存策略1维持化疗的可行性疗效安全性对于一线化疗肿瘤缓解或疾病稳定的患者，继续维持化疗•延长患者总生存•不损害患者生活质量2011年荟萃分析：增加化疗周期显著延长晚期乳腺癌患者PFS和OSPFSOSGennariA.etal.JClinOncol.2011Jun1;29(16):2144-9.一线化疗时间延长，MBC患者的PFS和OS也得到显著延长•一线化疗治疗周期数仍存在争议•可能增加毒性•对生活质量的评价及影响不一KCSG-BR0702研究设计•前瞻性、多中心、III期随机研究•入组期：2007年5月-2010年9月•主要终点：自随机的PFS•次要终点：OS、毒性、生活质量、缓解持续时间MBC患者既往未接受化疗6周期GTPD退出研究GT方案：紫杉醇175mg/m2d1吉西他滨：1250mg/m2d1,8，q3wCRPRSDR观察PDPD分层因素1.内脏转移2.既往辅助紫杉类3.缓解情况(CR/PRvs.SD)4.HR+vs.HR-ParkYH,etal.JClinOncol.2013;31(14):1732-9.GT一线治疗后疾病控制患者继续GT维持治疗可显著延长PFS和OS(ITT)1.00.80.60.40.20.00612182430364248维持治疗(n=116)：中位12.0个月观察(n=115)：中位8.3个月HR=0.7395%CI=0.55-0.97P=0.031时间(月)生存率中位随访时间：33个月1.00.80.60.40.20.0维持治疗(n=116)：中位36.8个月观察(n=115)：中位28.0个月HR=0.6595%CI=0.42-0.99P=0.048时间(月)OS0612182430364248PFSOSParkYH,etal.JClinOncol.2013;31(14):1732-9.PFS亚组分析显示：GT维持治疗使特定亚组获益更大0.52(0.34-0.79)0.98(0.68-1.49)0.69(0.46-1.03)0.77(0.52-1.15)0.50(0.33-0.74)1.03(0.69-1.56)0.66(0.46-0.95)0.82(0.50-1.35)0.70(0.49-0.98)0.82(0.50-1.35)0.79(0.56-1.10)0.52(0.30-0.90)0.86(0.50-1.47)0.66(0.47-0.93)0.73(0.55-0.97)0.00.51.01.52.0HR(95%CI)绝经前(n=109)绝经后(n=116)0(n=115)1-2(n=116)50岁(n=139)50岁(n-92)CR+PR(n=143)SD(n=88)内脏转移(n=155)非内脏转移(n=76)HR+(n=172)HR-(n=59)1(n=70)2(n=161)(n=231)绝经状态体力状态年龄PG化疗缓解疾病类型肿瘤亚型转移数量总体HR维持治疗组更好观察组更好ParkYH,etal.JClinOncol.2013;31(14):1732-9.毒性可耐受，容易控制•不良事件(所有级别)不良事件(%)维持组(n=116)观察组(n=115)P值中性粒细胞减少95.786.10.01血小板减少51.750.40.85贫血93.194.80.78神经病变90.586.10.31氮质血症6.00.90.07AST59.559.10.96ALT62.161.70.96恶心61.260.00.89呕吐35.336.50.89便秘30.227.80.77腹泻27.618.30.09ParkYH,etal.JClinOncol.2013;31(14):1732-9.GT维持化疗，无生活质量的恶化1008060402000371316182159111215171923周期平均分EORTCQLQ-C30P=0.12781008060402000371316182159111215171923周期平均分EORTCQLQ-BR23P=0.4419维持治疗观察维持治疗观察ParkYH,etal.JClinOncol.2013;31(14):1732-9.专家评述AndrewD.SeidmanMemorialSloan-KetteringCancerCenter•本试验旨在对转移性乳腺癌的化疗策略给出合理的答案•“GT维持化疗组的PFS获益的患者主要是年轻、绝经前、激素受体阴性和疾病负荷较大的患者。”•该研究比较了两种治疗策略：维持治疗vs.观察等待维持治疗显著延长了PFS和OS毒性增加，但未影响生活质量•该研究结果依然符合前面所述的荟萃分析的结论：延长化疗时间可延长患者的生存MillerKD.2012ASCO;SeidmanAD,etal.JClinOncol.2013;31(14):1732-9.2012ASCO评论2013JCO评论KathyD.Miller,MDIndianaUniversitySchoolofMedicine概要晚期乳腺癌的概况晚期乳腺癌化疗的优化管理•化疗选择:联合vs.单药•蒽环类为主的联合化疗方案•紫杉类为主的联合化疗方案•其他联合化疗方案总结晚期乳腺癌患者的其他联合化疗方案：贝伐单抗联合紫杉醇E2100:贝伐单抗联合紫杉醇周疗N=722•未经系统性治疗的复发/转移性乳腺癌分层因子:•无病间期(是否大于24个月)•转移灶数目(是否大于3个)•既往接受过辅助化疗•ER状态(+/-/未知)试验组(N=347)：紫杉醇90mg/m2/周D1/8/15贝伐单抗10mg/kgq2wksD1/15q4w对照组(N=326)：紫杉醇90mg/m2/周D1/8/15q4wR1:1主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、生活质量、安全性KathyMiller,etal.NEnglJMed2007;357:2666-2676PFSOSE2100:贝伐单抗联合紫杉醇周疗KathyMiller,etal.NEnglJMed2007;357:2666-2676研究名称E2100AVADORIBBON-1荟萃分析PP+BPL+DB+DPL+XB+XPL+AB+T/A化疗化疗+BPFS(月)5.811.38.110.05.78.68.09.26.79.2HR0.48p＜0.00010.67P＝0.00020.69P＝0.00020.64p＜0.00010.64p＜0.0001OS(月)24.826.531.930.221.229.023.825.226.426.7HR0.87p=0.141.03p=0.850.85p=0.271.03p=0.830.970.56P