大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素

大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素(Macrolides,lincomycinsandpolypeptideantibiotics）胡长平中南大学药学院药理学系一、大环内酯类抗生素（MacrolidesAntibiotics）三、多肽类抗生素（PolypeptideAntibiotics）二、林可霉素类抗生素（LincomycinGroupAntibiotics）讲授内容（16元环）一、大环内酯类抗生素是一类具有14~16元大环内酯基本化学结构的抗生素第一代大环内酯类：红霉素乙酰螺旋霉素麦迪霉素吉他霉素交沙霉素（14元环）第二代大环内酯类：克拉霉素罗红霉素阿奇霉素罗他霉素（14元环）（15元环）（16元环）第一代大环内酯类红霉素（Erythromycin）（一）体内过程1.吸收：碱性不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐，静脉滴注用乳糖酸红霉素；2.分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最高3.消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄（二）抗菌作用1.抗菌谱：与青霉素相似而略广G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等螺旋体放线菌某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等军团菌首选支原体、衣原体、立克次体厌氧菌相似：略广：2.抗菌机制与50S亚基结合抑制肽酰基转移酶（-）转肽作用mRNA位移（-）蛋白合成（三）耐药性特点：（1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复（2）本类药物存在不完全交叉耐药性：①对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感；②对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感；③对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药；耐药机制：1.改变靶位结构：23SrRNA腺嘌呤甲基化2.降低胞膜的通透性：药物渗入菌体内减少3.主动流出增加：细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外4.产生灭活酶如：酯酶、磷酸化酶（四）临床应用1.耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者；2.军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染,白喉带菌者——首选3.也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病、梅毒等的治疗（五）不良反应1.直接刺激反应：口服——胃肠道反应主要不良反应静滴——血栓性静脉炎2.肝损害：红霉素酯化物表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等处理：停药数日可恢复正常3.伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎其他第一代大环内酯类乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin）麦迪霉素（midecamycin）吉他霉素（kitasamycin）交沙霉素（Josamycin）特点：（与红霉素比较）1.体内过程与红霉素相似；2.抗菌谱与红霉素相似；3.抗菌活性与红霉素相似或略低；4.用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者5.不良反应较红霉素轻第二代大环内酯类克拉霉素（clarithromycin）罗红霉素（roxithromycin）阿奇霉素（azithromycin）罗他霉素（rokitamycin）特点：（与第一代大环内酯类相比）1.对胃酸稳定，生物利用度提高；2.血药浓度及组织浓度高；3.半衰期延长；4.抗菌谱更广，抗菌活性增强；5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；6.不良反应较少临床应用:主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染血药半衰期可长达35～48小时阿奇霉素最先是由克罗地亚普利瓦公司研制合成，并率先在前南斯拉夫上市的。为了取得更大的经济效益，原研发公司将全球的生产和市场开发权进行了转让，由美国辉瑞公司和意大利Sigma-Tau公司授让进行全球开发。辉瑞公司在取得了全球开发权后，其获批的阿奇霉素商品名为希舒美。08年，希舒美在阿奇霉素的市场占有率达到30.78%。在中国，阿奇霉素的生产始于1995年SFDA批准北京太洋药业开始。2006年，中国一共有158个阿奇霉素的新批文，2007年也有32个新批文。如今阿奇霉素已经是大环内酯类抗生素中剂型最全面的品种，包括片剂、胶囊、注射液、粉针剂以及输液剂等，而且其原料药及制剂已被载入05版的中国药典。阿奇霉素，吃三天停四天，连用2周小儿支原体感染1.抗菌谱：较窄作用强：G+球菌、厌氧菌敏感：G+杆菌、无效：G-杆菌、肠球菌、难辨梭菌2.抗菌机理：（与红霉素相同）与核糖体50S亚基结合，阻止蛋白的合成注意：林可霉素+红霉素拮抗作用3.主要特点是骨组织浓度高主要用于金葡菌性急、慢性骨髓炎4.主要不良反应有胃肠道反应、伪膜性肠炎二、林可霉素类抗生素林可霉素（lincomycin）和克林霉素（clindamycin）林可霉素类药动学特点林可霉素克林霉素口服吸收率20%-35%90%达峰时间3-4h1-2h血药浓度1倍2倍t½4-6h2-2.5h分布均匀，骨组织高均匀，骨组织高抗菌活性１倍４倍林可霉素因毒副反应大，国外已趋于不用三、多肽类抗生素万古霉素（vancomycin）去甲万古霉素（norvancomycin）特点：1.体内过程：口服不吸收，肌注刺激性强，宜静脉给药分布广泛，可透过胎盘但不易透过血脑屏障2.抗菌谱窄：对G+菌作用强大，G-菌无效3.抗菌机理：抑制细胞壁黏肽的合成——繁殖期杀菌剂4.临床应用：用于耐药金葡菌和G+菌所致严重感染（其他药物无效或过敏时）；难辨梭菌伪膜性肠炎5.毒性大：耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等肾毒性：蛋白尿、管型尿等变态反应——抗组胺药+肾上腺皮质激素血栓性静脉炎注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基糖苷类、高效利尿药合用替考拉宁（Teicoplanin)---壁霉素可用作万古霉素的替代品。脂溶性高，无明显刺激性，半衰期长，不良反应少，肾毒性低多黏菌素B（polymyxinB）多黏菌素E（polymyxinE）1.仅对G-杆菌作用强大（尤其铜绿假单胞菌），为窄谱慢效杀菌剂2.抗菌机制：增加胞浆膜的通透性3.少用，主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染4.毒性大：肾毒性：如蛋白尿、管型尿主要不良反应神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎变态反应：如皮疹、瘙痒、药热其他：如肝毒性小结（一）1.红霉素在中浓度最高，主要经排泄2.红霉素抗菌谱的特点：“广”在对有效3.红霉素的抗菌机制：4.红霉素首选用于5.红霉素主要不良反应：胆汁胆汁与青霉素相似而略广某些G-杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌抑制蛋白质的合成军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者胃肠道反应6.其他第一代大环内酯类与红霉素比较主要特点是7.第二代大环内酯类的特点有哪些？8.林可霉素类主要作用于对无效9.林可霉素类的抗菌机制：10.林可霉素类主要特点：11.林可霉素类首选用于：12.林可霉素类主要不良反应：小结（二）不良反应较红霉素轻G+菌G-杆菌与红霉素相同骨组织浓度高金葡菌性急、慢性骨髓炎胃肠道反应小结（三）13.万古霉素类对作用强大，对无效14.万古霉素类的抗菌机制：15.万古霉素类禁与合用16.多黏菌素类仅对作用强大，尤其为谱剂17.多黏菌素类的抗菌机制：18.多黏菌素类的主要不良反应：G+菌G-菌抑制细胞壁粘肽的合成氨基糖苷类、高效利尿药G-杆菌铜绿假单胞菌窄杀菌增加胞浆膜的通透性肾毒性THANKS！粪便移植渐为主流医学界的“香饽饽”(5):407-15.