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多发性硬化的诊断和治疗李海峰山东大学齐鲁医院神经内科定义•中枢神经系统内白质的炎症性脱髓鞘性疾病，由自身免疫反应所致。具有空间的多发性和时间的多发性。发病机制•遗传因素•环境因素▪病毒感染▪纬度越高发病率越高。•分子模拟机制可能是诱发环节。•炎症反应、水肿、脱髓鞘、轴索损害等共同构成了MS不同阶段的病理生理机制。病理学•白质内多发性脱髓鞘斑块，伴有反应性胶质细胞增生。•多位于侧脑室周围，亦可累及大脑白质、脊髓、脑干、小脑和视神经。•边界清楚。•活动性病灶中细胞浸润明显，多在血管周围。临床表现•20～40岁起病，女性多于男性。•亚急性起病。•时间和空间的多发性：多次发作，可在同一部位或不同部位，即使一次发作，可累及一个或多个部位。•体征多于症状。•肢体无力，常不对称，偏瘫、截瘫或四肢瘫，腹壁反射丧失。•感觉异常，浅感觉异常，亦可伴有深感觉异常。•单眼视力下降，复视，眼肌麻痹。•共济失调：Charcot三联征（眼球震颤、意向性震颤和吟诗样语言）。•发作性症状：痛性痉挛、Lhermitte征。•智能障碍。•括约肌症状。辅助检查•脑脊液▪通常白细胞数50×106/L。▪IgG指数增高，且会在治疗后随着临床改善而下降。▪IgG鞘内合成率增高，且会在治疗后随着临床改善而下降。▪寡克隆区带（oligoclonalband），治疗后通常不会消失，但近期有那他珠单抗治疗后OB消失的报道。•诱发电位▪VEP▪SEP▪BAEP▪波幅基本上正常，而潜伏期延长。*显示波幅和潜伏期；该图反映的不是MS的典型改变。•MRI▪T1加权相：急性低信号（脱髓鞘和水肿），增强反应（炎症反应，活动性，血脑屏障破坏），慢性低信号（组织坏死和胶质化）。▪T2加权相：高信号（脱髓鞘和水肿）。▪Flair相：高信号。▪类圆形T1低信号T2高信号病灶，长轴与脑室边缘垂直，信号新旧各异。诊断•Poser标准•McDonald标准▪发作/复发：症状持续24小时以上，两次发作之间至少30天。临床确诊MS（clinicaldefiniteMS,CDMS）①病程中两次发作和两个分离病灶临床证据；②病程中两次发作，一处病变临床证据和另一部位亚临床证据实验室检查支持确诊MS（laboratorysupporteddefiniteMS,LSDMS）①病程中两次发作，一处病变临床证据，CSFOB/IgG（+）；②病程中一次发作，两个分离病灶临床证据，CSFOB/IgG（+）；③病程中一次发作，一处病变临床证据和另一病变亚临床证据，CSFOB/IgG（+）临床可能MS（clinicalprobableMS,CPMS）①病程中两次发作，一处病变临床证据；②病程中一次发作，两个不同部位病变临床证据；③病程中一次发作，一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据实验室检查支持可能MS（laboratorysupportedprobableMS,LSPMS）病程中两次发作，CSFOB/IgG，两次发作需累及CNS不同部位临床表现诊断MS需要的附加证据≥2次临床发作a；≥2个病灶的客观临床证据或1个病灶的客观临床证据并有1次先前发作的合理证据b无≥2次临床发作a；1个病灶的客观临床证据空间的多发性需具备下列2项中的任何一项：4个CNS典型病灶区域（脑室旁、近皮层、幕下和脊髓）中至少2个区域有≥1个T2病灶；等待累及CNS不同部位的再次临床发作1次临床发作a；≥2个病灶的客观临床证据时间的多发性需具备下列3项中的任何一项：任何时间MRI检查同时存在无症状的钆增强和非增强病灶；随访MRI检查有新发T2病灶和/或钆增强病灶，不管与基线MRI扫描的间隔时间长短；等待再次临床发作1次临床发作a；1个病灶的客观临床证据（临床孤立综合征）空间的多发性需具备下列2项中的任何一项：4个CNS典型病灶区域（脑室旁、近皮层、幕下和脊髓）中至少2个区域有≥1个T2病灶；等待累及CNS不同部位的再次临床发作；时间的多发性需具备以下3项中的任何一项：任何时间MRI检查同时存在无症状的钆增强和非增强病灶；随访MRI检查有新发T2病灶和/或钆增强病灶，不管与基线MRI扫描的间隔时间长短；等待再次临床发作提示MS的隐袭进展性神经功能障碍（PPMS）回顾或前瞻研究证明疾病进展1年并具备下列3项中的2项：MS典型病灶区域（脑室旁、近皮层或幕下）有≥1个T2病灶以证明脑内病灶的空间多发性；脊髓内有≥2个T2病灶以证明脊髓病灶的空间多发性；CSF阳性结果（等电聚焦电泳证据有寡克隆区带和/或IgG指数增高）鉴别诊断•与其他脱髓鞘疾病鉴别▪急性播散性脑脊髓炎▪视神经脊髓炎▪Balo病▪Schilder病•与内科疾病累及中枢神经系统鉴别▪系统性红斑狼疮▪干燥综合征▪神经白塞病•与其他神经系统疾病鉴别▪脑血管炎▪多发性颅内动脉狭窄▪脑干和脊髓血管畸形▪热带痉挛性截瘫▪脊髓型颈椎病▪脊髓压迫症▪Arnold-Chiari畸形•与功能性疾病鉴别临床分型RRMSSPMSPPMSPRMSMS的自然史•从RRMS到SPMS被认为是不同阶段，而非独立的模式。•其中的病理生理包括▪炎症因子的生理作用和水肿反应▪脱髓鞘和少突胶质细胞为基础的髓鞘再生▪轴索功能障碍和轴索变性▪胶质细胞变性和功能障碍▪组织代偿（如离子通道重新分布）▪CNS代偿•临床复发前2～6周即可见MRI增强病灶。•复发时通常可见T2病灶、T1急性黑洞以及增强病灶的混合。▪强化通常持续2～4周，个别到3个月。▪T2病灶4周达到最大，6～8周内因水肿消退和髓鞘再生而病灶缩小。大多数T2新病灶残留小的T2病灶。▪部分黑洞是急性病灶，可增强，半数在数月消失。水肿逐渐消失使T1黑洞减小，称作亚急性黑洞。慢性“黑洞”是T2可见同时不可增强的T1低信号病灶，持续6个月以上且信号强度低于或等于灰质。•RRMS早期：即使同一次复发，不同病灶的恢复不同，大多数恢复完全，但一些恢复不完全，因有CNS代偿，慢性功能障碍很少表现。•RRMS后期：恢复不完全者增多，轴索变性和胶质细胞异常逐渐增加，功能障碍开始累积。•SPMS阶段：早期还有少量复发和MRI新病灶），轴索对髓鞘的营养作用丧失，胶质细胞障碍使髓鞘和轴索更加容易受损，少突胶质细胞前体细胞丧失，CNS功能代偿耗尽，功能障碍持续进展。急性发作对功能障碍进展的影响•RRMS早期▪严重的复发会造成后遗症，恢复不完全者更早介入进展性阶段。▪复发次数越多进入进展性阶段越早。•RRMS后期和SPMS阶段▪复发次数对进入进展性阶段的早晚影响已不明显。•因此希望在RRMS早期尽可能减少复发和促进每次复发时的恢复。•急性复发后的功能障碍并非完全恢复▪在临床试验的对照组，每3个月一次观察EDSS改变，分成发作前、发作期和发作后（发作至少30天后评价）。▪发作后平均133天时，仍然有36.5％的患者比复发前的EDSS高，EDSS改变的构成也提示功能障碍稳定存在。▪提示一些患者的功能障碍可阶梯样发生。•临床研究发现早期的干预对EDSS进展的意义重要。▪PRISMS试验▪GA的10年研究▪均发现原来用安慰剂的患者在转化使用活性药物后其EDSS一直不如开始就用活性药物者。•机不可失！治疗的内容•急性复发期的治疗•缓解期的治疗•对症治疗•康复治疗RRMS急性复发的治疗•急性复发的判定▪出现新症状/体征或原有症状/体征重现，临床试验多数要求至少EDSS增加1分以上或FS受累增加。▪症状持续24小时以上，但临床试验多数要求在48小时。▪排除感染、发热、应激、劳累以及药物（抗痉挛药物、三环类、镇静剂等）。•注意：5～7天后还不恢复的症状加重很可能是真性复发。▪一些部位的症状需要排除其他疾病。•休息▪经验表明休息充分情况下病情容易稳定。▪2001年发现运动造成EAE动物的脱髓鞘和轴索损害加重，支持急性期休息。•皮质激素▪IVMP冲击治疗：500mg/d，连续3～5天，然后口服强的松60mg/d，逐渐减量，在4～6周后停用▪强的松：80mg/d，逐渐减量，4～6周后停用•血浆置换▪作为升级治疗，通常在2个IVMP疗程（共10天）仍然无效时尽早开始。▪置换1~1.5倍血浆体积，隔日一次，可达7次。•疗效▪已有证据表明激素治疗有助于减轻急性复发期病情的严重程度，但仅为中度。复发时相对较严重者激素的疗效越明显。▪目前尚无充分证据提示尽早激素治疗的疗效优于治疗较晚者，也有研究报告尽早激素治疗有助于病情改善。▪个别MS患者甚至急性复发2～3个月后采用激素治疗仍然有效，但需要注意是否误诊为MS（如结缔组织疾病）。•激素治疗在多次复发后再次急性复发时疗效下降，表现为起效时间延迟疗效减弱，甚至不出现疗效。▪可能与受损的髓鞘和轴索更加容易受到炎症反应的损伤有关。▪亦可能与多次复发后中枢神经功能代偿减少有关，功能代偿较好时，激素减轻炎症反应改善传达的作用容易表现出来。•仅有轻微症状加重，需要了解是否为真性复发，切不可盲目采用增加稍微口服激素剂量的办法。▪一些患者和医生认为这时静脉注射中等剂量激素几天再继续稍微增加口服强的松的剂量即可。实际上，急性复发有些就是很轻微的，激素剂量稍微增加也可能使症状暂时减轻，但很容易在激素减量后再次表现出来。中小剂量激素的作用不足以完全抑制新发生的免疫反应，症状稍微改善则掩盖真正的复发。▪如果仅小剂量激素治疗，虽然症状暂时稍微改善，但炎症反应造成的损害，特别是轴索损害就已经发生了。等到发现中小剂量激素没有取得很好疗效时，也许已经经过数周，这时即使大剂量激素的疗效也比较差了。一个25岁近期发作且未给予免疫调节剂治疗的RRMS患者每月一次扫描结果。第2个月时再次发作，出现下肢无力和复视，给予5天IVMP治疗。•MRI在急性发作期前后的意义▪排除其他疾病，如占位、脑血管病、脊髓压迫症、脊髓硬膜动静脉瘘等。▪症状轻微但病灶较大者也应该给予治疗。▪治疗后2～3周左右复查看病灶缩小情况有助于判断疗效，以及判断症状改善不显著的原因。•激素用多长时间？▪ONTT试验发现一个疗程的冲击治疗仅在2年内对ON发展成CDMS有延缓作用，无减少复发的长期作用，在RRMS的小样本研究也并未发现有减少复发的长期作用。▪如果考虑以激素作为平台治疗则需要较长时间，有定期冲击的方法，不良反应较持续小剂量用药少，也有一定疗效。▪仅作为急性期治疗，则可在1个月停药，这样在冲击治疗后有2～3个月的时间开始使用免疫抑制剂或免疫调节剂。•仅有病灶无临床症状者是否激素治疗？▪病灶是MS引起的吗？▪治疗病人而非MRI病灶。▪如果病灶不断增加，则需要免疫抑制剂为基础的平台治疗。•一个疗程冲击治疗后是否需要再次冲击？▪一次冲击治疗后（以开始治疗时计算），通常在3～5天停止加重，开始改善发生在7～10天。在4周左右达到最大程度。▪可通常考虑再次冲击则应该在第一个冲击疗程结束后马上开始。▪也有间隔2周再次冲击治疗有效者，但很难判断是再次冲击还是首次冲击的疗效。缓解期治疗•治疗目的和策略▪免疫调节剂包括干扰素、共聚物和单抗，调节免疫系统的蛋白质合成和表达；而免疫抑制剂干扰DNA和RNA合成。▪在复发缓解阶段和进展性阶段早期仍有炎症反应时，有效的免疫治疗可减少复发从而延缓功能障碍进展。但复发减少，MRI所见炎症反应越来越少时，免疫调节剂疗效则丧失。▪移植少突胶质细胞前体细胞以及神经生长因子的试验均未取得肯定的临床疗效。故MS应该尽可能早期给予免疫治疗。▪临床试验发现，无论IFN-β、GA还是那他珠单抗，其作用在MS早期最强，安慰剂组患者进入开放阶段后再使用它们，在各个时点上的疗效仍然不如一直使用它们的患者。▪因此有学者提出MS治疗也存在“时间窗”，只是这个时间窗远比缺血性脑血管病的时间窗长，但这个概念也强调了不能过晚开始免疫调节剂治疗。•平台治疗：采用免疫调节剂持续治疗，副作用小。▪根据MS自然史研究，除了良性MS复发率较低外，通常RRMS的年复发率为1.1次，如果超过1次/年或之前2年内2次，则需要长期免疫治疗。▪复发率达不到以上要求，但MRI随访发现新病灶大量增加者也需要长期免疫治疗（MRI病灶增加越多者临床复发的次数也越多，提示免疫活跃状态）