溶瘤细胞M1

IdentificationandcharacterizationofalphavirusM1asaselectiveoncolyticvirustargetingZAPdefectivehumancancers姓名：王朴肿瘤癌症恶性肿瘤良性肿瘤的治疗方法•世卫组织最新数据显示，到2020年前，全球癌症发病率将增加50%，即每年将新增1500万癌症患者。不仅如此，癌症的死亡人数也在全球迅猛上升，2007年全球共有760万人死于癌症，2030年这个数字可能会增至1320万。而且，全球20%的新发癌症病人在中国，24%的癌症死亡病人在中国。癌症的现状•1癌基因：癌基因是具有潜在的转化细胞的能力的基因，在正常细胞中以非激活的形式存在。原癌基因编码的蛋白质大都是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体，如血小板生长因子（PGF），纤维母细胞生长因子（FGF），表皮细胞生长因子（EGF），重要的信号转导蛋白质（如酪氨酸激酶），核调节蛋白质（如转录激活蛋白）和细胞周期调节蛋白（如周期素、周期素依赖激酶）等癌症发生的分子生物学基础•2原癌基因的激活①发生结构改变（突变），产生具有异常功能的癌蛋白。②基因表达调节的改变（过度表达），产生过量的结构正常的生长促进蛋白。癌症发生的分子生物学基础通过以下方式影响其靶细胞：①生长因子增加②生长因子受体增加③产生突变的信号转导蛋白④产生与DNA结合的转录因子癌症发生的分子生物学基础3凋亡调节基因和DNA修复调节基因调节细胞进入程序性细胞死亡的基因及其产物在肿瘤的发生上起重要作用，DNA错配修复基因的缺失使DNA损害不能及时被修复，积累起来造成原癌基因和肿瘤抑制基因的突变癌症发生的分子生物学基础•（4）端粒和肿瘤•端粒随着细胞的复制而缩短，没有端粒酶的修复，体细胞只能复制50次。肿瘤细胞存在某种不会缩短的机制，几乎能够无限制的复制。实验表明，绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有一定程度的端粒酶活性。癌症发生的分子生物学基础•（5）多步癌变的分子基础•恶性肿瘤的形成是一个长期的多因素形成的分阶段的过程，要使细胞完全恶性转化，需要多个基因的转变，包括几个癌基因的突变和两个或更多肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节和DNA修复基因的改变。癌症发生的分子生物学基础•手术•放疗•化疗•空气负离子自然疗法•中医治疗肿瘤•肿瘤生物治疗癌症目前的治疗方法文章的实验设计1M1病毒的分离离3M1病毒的作用凋亡机制实验设计4M1病毒的靶向作用分子机制2M1病毒对癌细胞的特异性作用5ZAP基因缺陷型的比例溶瘤病毒M1的发现M1isastrainofGetah-likealphavirusthatwasisolatedfromculicinemosquitoescollectedonHainanIslandofChinaHuJ,CaiXF,YanG(2009)AlphavirusM1inducesapoptosisofmalignantgliomacellsviadownregulationandnucleolartranslocationofp21WAF1/CIP1protein.CellCycle8(20):3328–3339.effectsofM1ontheviabilityofvariousculturedhumancancercellsandnormalcellseffectsofM1ontheviabilityofvariousculturedhumancancercellsandnormalcellseffectsofM1ontheviabilityofvariousculturedhumancancercellsandnormalcellseffectsofM1ontheviabilityofvariousculturedhumancancercellsandnormalcellsM1InducesEndoplasmicReticulumStress-MediatedApoptosisinCancerCellsM1InducesEndoplasmicReticulumStress-MediatedApoptosisinCancerCells1内质网应激诱导的生存途径2内质网应激诱导的凋亡途径内质网（ERS）应激介导的细胞凋亡途径•内质网(endoplasmicreticulum，ER)是细胞内重要的细胞器，是调节蛋白质合成及合成后折叠、聚集的场所，是调节细胞的应激反应及细胞钙水平的场所，也是胆固醇、类固醇及许多脂质合成的场所.内质网（ERS）应激介导的细胞凋亡途径•多种生理或病理条件例如蛋白质糖基化的抑制、钙离子的流失、蛋白质不能形成正常的二硫键结合、突变蛋白表达以及氧化还原状态的改变等会引起未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网聚集，损伤内质网的正常生理功能，称为内质网应激(ERstress，ERS)内质网（ERS）应激介导的细胞凋亡途径•内质网通过激活未折叠蛋白反应(unfoldedproteinresponse，UPR)以保护由ERS所引起的细胞损伤，恢复细胞功能。•但是如果损伤太过严重，内环境稳定不能及时恢复，ERS可以引起细胞凋亡，信号由促生存向促凋亡转换。UPRPERKIRE-1ATF6内质网分子伴侣GRP78/BIP结合解离内质网（ERS）应激介导的细胞凋亡途径ERSeIF2α磷酸化PERKCHOP凋亡caspase12JNK磷酸化IREM1InducesEndoplasmicReticulumStress-MediatedApoptosisinCancerCellsM1InducesEndoplasmicReticulumStress-MediatedApoptosisinCancerCellsM1InducesEndoplasmicReticulumStress-MediatedApoptosisinCancerCells•First：typeIIFNsarewell-knownfactorstriggeringantiviraleffectagainstabroadrangeofviruses•BUT：inhibitionoftypeIIFNssignalingusingIFN-αandIFN-βneutralizingantibodiesorsiRNAtargetingIFN-αreceptorsubunitIFNAR1didnotaffecttheresistancetoM1themolecularmechanismofM1selectivitySowhat?typeIIFNsnoThemolecularmechanismofM1selectivityZAPThemolecularmechanismofM1selectivityThemolecularmechanismofM1selectivityThemolecularmechanismofM1selectivity第一代测序技术--双脱氧链终止法ThemolecularmechanismofM1selectivityThemolecularmechanismofM1selectivityThemolecularmechanismofM1selectivityThemolecularmechanismofM1selectivityThemolecularmechanismofM1selectivitySelectiveOncolysisofM1AgainstHumanexVivoCancerTissuesIsZAPDeficiency-Dependent.ThemolecularmechanismofM1selectivityDistributionofZAPdeficiencyincancerssummary杀伤作用M1肿瘤靶向作用凋亡机制靶向作用分子机制杀伤效果与ZAP缺陷分析应用前景与展望杀伤作用肿瘤靶向作用Thanks！！！