免疫学第八章主要组织相容性抗原

第八章主要组织相容性抗原授课时间：两个学时目的与要求：1．掌握MHC的基本概念2．了解小鼠H-2基因复合体结构及其表达产物和功能3．熟悉①人类MHC（HLA）复合体定位及结构、遗传特征4．掌握HLA抗原分子结构及其组织分布5．掌握MHC的生物学功能6．了解HLA在医学上的意义重点：1.主要组织相容性抗原基本概念2.人类HLA复合体3.MHC的遗传学特点4.MHC分子的分布、结构与功能难点：1.人类HLA复合体2.MHC的遗传学特点一、基本概念*组织相容性抗原/移植抗原：引起排斥反应的抗原，代表个体特异性的抗原。*主要组织相容性抗原：引起快而强排斥反应的组织相容性抗原。*主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)：位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群，其编码产物参与抗原提呈、制约细胞间相互作用及诱导免疫应答。小鼠的MHC：H-2复合体•位于小鼠的第17对染色体•由Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类基因组成•Ⅰ类和Ⅱ类基因参与免疫应答的遗传调控•Ⅲ类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子河南工业大学生物工程学院生物技术系*人类MHC→HLA复合体→编码HLA抗原;*小鼠MHC→H-2复合体→编码H-2抗原;概念区分：MHC、H-2复合体、HLA复合体------基因MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原二、人类HLA复合体•HLA(humanleukocyteantigen)复合体位于人第六号染色体短臂,已鉴定出100余个基因座位(locus)按其产物的结构、分布与功能分为三群。1．HLA-I类基因*经典I类基因：包括HLA-A、-B、-C，其编码的抗原参与递呈内源性抗原。*非经典I类基因:包括HLA-E、-G、-F,其生物学功能尚未完全阐明。2．HLA-II类基因*经典II类基因:包括HLA-DP、-DQ、-DR，其编码的抗原参与递呈外源性抗原*非经典II类基因:LMP、TAP、HLA-DM、HLA-DO，其编码的抗原参与抗原的加工和转运3.HLA-Ⅲ类基因*编码补体C4、Bf、C2的基因*编码炎症相关分子TNF、HSP70等基因三、MHC的遗传学特点•MHC的遗传学特点有高度多态性、单元型遗传和连锁不平衡等三大特点。（一）MHC多态性１．MHC多态性：指在随机婚配的群体中，同一基因座位可能存在两个以上等位基因是一个群体概念２．形成MHC多态性的分子机制*复等位基因：群体中，位于同一基因座位上有2个及2个以上不同的基因;*共显性遗传：位于两条染色体上的等位基因均为显性基因;*多基因性：指HLA具有众多紧密连锁的基因座位。3.MHC多态性的意义*利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病原体的侵袭，从而维持种群的生存;*实现对机体免疫应答的遗传控制;*可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。（二）单元型遗传和连锁不平衡•１．单元型(haplotype)：连锁于同一染色体片段上的若干基因座位上的等位基因组成。•２．HLA单元型遗传：以单元型作为遗传基本单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代。•３．单元型的意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。•４．连锁不平衡（linkagedisequilibrium）：群体中各HLA等位基因非随机地组成单元型的现象。已发现，某些等位基因比其他等位更多或更少地连锁在一起。四、MHC分子的分布、结构与功能（一）MHC-I类分子1．分子结构由重链(α链，由HLA基因编码)和轻链(β2m，由非HLA基因编码)组成,α链为跨膜结构，其胞外段有α1、α2、α3结构域。•(1)肽结合区:为与抗原多肽结合部位,属多态性区域，包括α1、α2结构域；•(2)Ig样区:与CTL表面CD8分子结合的部位,属非多态性区域，即α3结构域；•(3)跨膜区：固定MHC-I类分子于膜上；(4)胞浆区：参与胞内信号传递；(5)２m：维持MHC-I类分子空间构型的稳定性。2．组织分布：广泛分布于各种有核细胞及血小板表面。α3α2α1α1α2α3河南工业大学生物工程学院生物技术系抗原结合槽（antigenbindingcleft)•由α1和α2结构域组成的肽结合区•结合、递呈内源性抗原肽给CD8+T细胞•由2个α螺旋和8个β片层组成•两端呈封闭状态•容纳8～11个氨基酸残基组成的抗原肽•多态性区：决定HLAⅠ类分子多态性的主要部位河南工业大学生物工程学院生物技术系（二）MHC-II类分子1．分子结构*由HLA基因编码的α链和β链组成,胞外段分为α1、α2、β1、β2结构域。(1)肽结合区:由α1、β1结构域组成，为与抗原多肽结合部位,属多态性区域；(2)Ig样区:由α2、β2结构域组成，与Th细胞表面CD4分子结合的部位,属非多态性区域；(3)跨膜区：固定MHC-II类分子于膜上；(4)胞浆区：参与胞内信号传递。2．组织分布*主要表达在专职APC（如DC、单核/巨噬细胞、B细胞）、激活T细胞表面和胸腺上皮细胞。*可溶性HLA抗原：血清、尿液、唾液、精液、乳汁等体液中存在可溶性HLA。河南工业大学生物工程学院生物技术系β1β2α1α2抗原结合槽（antigenbindingcleft)•α1和β1结构域组成的肽结合区•结合、递呈外源性抗原肽给CD4+T细胞•由2个α螺旋和8个β片层组成•两端呈开放结构•容纳10～30个氨基酸残基组成的多肽•多态性区：决定HLAⅡ类分子多态性的主要部位（β1）河南工业大学生物工程学院生物技术系河南工业大学生物工程学院生物技术系（三）MHC分子的功能１．参与抗原提呈MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽复合物→以MHC限制性的方式供T细胞识别→启动特异性免疫应答。•抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础是锚着残基•在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基（anchorresidue）。•２．参与T细胞限制性识别•３．MHC分子的其他生物学作用•*参与T细胞在胸腺的发育•*诱导同种移植排斥反应•*参与对免疫应答的遗传控制五、HLA与医学的关系(一)HLA与疾病的相关性•*携带某一HLA型别的个体对特定疾病表现为易感性或抗性的现象。(例如：携带HLA-B27者易患强直性脊柱炎)。(二)HLA抗原表达异常与疾病*多种肿瘤细胞HLA-I类抗原表达减少或缺失；*自身免疫病的靶细胞异常表达HLA-II类抗原。(三)HLA与同种器官移植*供、受者间组织相容性主要取决于HLA型别相合程度。(四)HLA与法医*HLA型别分析应用于个体识别和亲子鉴定。