狼疮治疗经验-循证2012广州.

系统性红斑狼疮的治疗经验到循证2012赵岩北京协和医院风湿免疫科EULAR系统性红斑狼疮专家共识一般治疗无脏器受累者：抗疟药和/或糖皮质激素治疗无反应或激素不能减量者：可考虑硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTX神经精神性狼疮加用免疫抑制剂抗磷脂综合征小剂量阿司匹林有利于预防血栓形成和流产；雌二醇类药物增加血栓的风险狼疮肾激素和免疫抑制剂联合可有效阻止终末期肾病进展；6个月无效患者需考虑强化治疗妊娠与狼疮羟氯喹安全；泼尼松龙、硫唑嘌呤和小剂量阿司匹林无定论；避免使用霉酚酸酯、CTX和MTX重视伴发病动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松AnnRheumDis2008;67:195治疗：从经验到循证狼疮肾病治疗的首个指南：ACR2011活动性狼疮肾病患者均要接受肾活检，分型和判断疾病活动度均应接受HCQ治疗均应接受ACEI或ARB的治疗Bp应控制在130/80一下，LDL100mg/l应使用他汀类药物ACR2011NumberofbiopsiesclassifiedaseitherclassIVorIIIbylocalvs.expertExpertClassIVExpertClassIIINotClassIIIorIVTotalLocalClassIV5021475LocalClassIII312116Total5333591FurnessPN.AmJSurgPathol2006August.狼疮肾病治疗的首个指南：ACR2011III/IV型诱导：MMF(2-3g/d)和CTX疗效相当，+MP在冲击3天随后激素0.5-1.0mg/kg/d数周，渐减至安全有效剂量维持NIH或EULAR方案，CTX疗效相当维持期：MMF(1-2g/d)或AZA(2mg/kg/d)ACR2011轻症狼疮的诱导缓解轻症肾病（II和部分III型LN）III型：无新月体和纤维素样坏死、慢性指数3、肾功能无损伤、蛋白尿2g/d轻中度血小板减少（20-50×103/mm3)浆膜腔积液等AZA（或其它免疫抑制剂）联合中大量皮质激素ExpertRevClinPharmacol.2011;4(4):437-451重症狼疮的诱导缓解增殖性肾病(III或IV型或III或IV型+V型）新月体形成和纤维素样坏死25%肾小球、慢性指数4或慢性指数3但活动指数10、肾功能有损伤、蛋白尿4g/d严重的血象改变（如血小板减少20×103/mm3)精神神经狼疮等NIH方案：静脉CYC（0.5-1g/m2/月）联合皮质激素Euro-Lupus方案：静脉CYC500mg/2w联合联合3天MP750mg/dExpertRevClinPharmacol.2011;4(4):437-451强调序贯治疗：诱导缓解---巩固维持SLE的治疗策略•提高近期存活诱导缓解•提高近期存活•提高远期存活巩固维持•提高远期存活防治并发症狼疮的诱导缓解治疗目标治疗(T2T)：缓解或部分缓解LN完全缓解和部分缓解及复发的定义：CR：蛋白尿0.5g/24hr,GFR正常（20%，6个月；60-79%，2年）PR：蛋白尿减少50%（治疗有反应）复发(RR)：蛋白尿加倍，或血尿伴GFR下降AnnRheumDis2012;71:7LN的诱导治疗目标为PR或CR，然后转为维持治疗，何时转？维持多久？狼疮肾炎近期随机对照研究(RCTs)MMFvsCYCAZAvsCYCTacrolimusvsCYCMMF+TacrolimusvsCYCMMFvstacrolimusMMF+rituximabvsMMF+placeboExpertRevClinPharmacol.2011;4(4):437-451对经典LN的诱导缓解方案形成挑战LN诱导缓解失败的相对危险性（MMF与CTX相比）Forestplot结果：MMF在诱导LN缓解方面较CTX更有效P=0.004MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75ExpertRevClinPharmacol.2011;4(4):437-451治疗流程(III/IV型或III/IV+V)诱导缓解华人首选：MMF2g/d次选:Tac、NIH、Euro-lupusGoodresponse(complete/goodpartial)Suboptimalresponseornoresponse(refractory)MaintenancetherapyMMF1-2g/dAZA2g/d3rdchoice:CSA2-3mg/dForatleast36monthsConsiderre-BxRescuetherapySteroidpulsesMMF3g/dMMF2g/d+Tac4mg/dOralCYC2mg/kg/dIVpulseCYCRituximabEpratuzumabBelimumabMokCC.NatureClinPractNephrol[review]2009狼疮肾炎的维持治疗：什么药物最好?Miamistudy(2004)Moronietal.(2006)MAINTAINstudy(2011)AsprevaLupusManagementStudy(ALMS)–maintenancephase(2010)Contrerasetal.NEJM2004;Moronietal.CJASN2006Houssiauetal.AnnRheumDis2011;Wolfyetal.Vancouvermeeting2010CYCvsMMFvsAZAContrerasetal.NEJM2004N=59MainlyHispanics&Africans78%classIVdisease64%nephroticIVpulseCYCfor4-7pulses(0.5-1g/m2)MMF0.5-3g/dayAZA(1-3mg/kg/day)QuarterlypulseCYCMiamistudy(2004)CompositeoutcomeofdeathandESRDRenalflareMMF=AZA均好于静脉CYCCYCvsMMFvsAZAContrerasetal.NEJM2004NEnglJMed2004;350:971-80NEnglJMed2004;350:971-80INDUCTIONTHERAPYWITHSHORT-TERMHIGHDOSEINTRAVENOUSCYCLOPHOSPHAMIDEFOLLOWEDBYMYCOPHENOLATEMOFETILINPATIENTSWITHPROLIFERATIVELUPUSNEPHRITISSignificantlylessrenalrelapsesoccurredintheCY/MMFgroupvstheAZA/MPgroup(HR:0.2,95%CI:0.1-0.7).AnnRheumDis2012;71(Suppl3):540狼疮肾病的维持治疗（至少5年以上）MMFIvCTXAZAIvCTXMMF=AZA长期维持：MMF优于AZA羟基氯喹是基础用药ExpertRevClinPharmacol.2011;4(4):437-451狼疮肾病治疗的首个指南：ACR2011V型诱导：MMF(2-3g/d，6月)和激素0.5mg/kg/d，6月后渐减至安全有效剂量维持有效MMF或AZA维持无效者用CTX+MP治疗ACR2011膜性肾病的治疗建议LMN(活检证实)V+III/V+IV轻微：ACEI/ARB±pred中重度：ACEI/ARB+Pred+AZA严重/难治性：ACEI/ARB+Pred+MMF/CSA/Tac/CYC/MMF+Tac/实验性治疗如：sirolimus,infliximab,rituximabTreatasproliferativeLNMokCC.NatureClinPractNephrol[review]2009PureVV型LN的诱导缓解MMFTacLEFAZAHCQACEI/ARB治疗狼疮肾炎的其它注意事项:微血栓病变（TMA）：如TTB、HUS等病例女性，27岁，孕20w；主诉“浮肿、苍白伴视力下降4个月，少尿1月余”BP170/100mmHg；Lab：血常规：WBC5.62×109/L,Hb77g/L,PLT65×109/L;尿常规：Pro++,BLD+++;B超：双侧胸水产科诊断重度妊高症-先兆子痫产科治疗硫酸镁解痉、降压、利尿——疗效不佳孕中期引产进一步检查？？？引产2周后（当地医院内科）浮肿加重，双眼充血水肿，视力下降，剧烈头痛，尿量进行性减少,夜间不能平卧。Lab：Hb75g/L,PLT95×109/L;Alb22g/L,Cr194.6umol/L→381.4umol/L（1周内）B超：双肾大小正常，肝弥漫病变，脾大CT：头颅（-），眼睑及泪腺软组织肿胀ANA+1:3200,dsDNA26%,C3↓,c-ANCA±内科诊断系统性红斑狼疮狼疮肾炎急性肾功能不全治疗规律血透激素冲击序贯足量激素（1月）CTX0.4g/周×5周疗效尿200-300ml/d，BP180/110mmHg，反复发作心衰；眼底：视乳头水肿，后极可见出血、大量黄白色渗出；透前肌酐526.1umol/L，24小时尿蛋白4.72g；Hb77g/L,PLT129×109/L;Alb27g/L；我院门诊Lab:ANA+H1:640,dsDNA191U/ml;补体（-）ENA:SSA+,SSB+LA(-),ACL(-),β2GP1(-);ANCA(-);anti-GBM(-);临床恶性高血压（眼底、反复发作心衰）ARFHb↓,PLT↓LN诊断明确，激素冲击+免疫抑制剂疗效不显著肾活检：IF:Fullhouse病理诊断：III(A)LN,血栓性微血管病（TMA）似曾相识恶性高血压01002003004月22日4月29日5月6日5月13日5月20日5月27日6月3日6月10日6月17日6月24日7月1日SBPDBP尿量Cr肾活检治疗激素+CTXHD卡托普利ARBCCB随访出院情况尿量1500ml/d，Cr150umol/L，脱离透析24小时尿蛋白1.32gdsDNA(-),补体(-)1年后随访（仅用激素2片+雷公藤多甙3片/d+ARB1片/d）可从事家务劳动BP120/80mmHgCr150umol/L，24小时尿蛋白0.53gdsDNA(-),补体(-)临床概念TTPHUSTMA病理概念•小动脉血栓•内膜水肿、内皮肿胀增宽•血管壁纤维素样坏死研究背景肾功能：SCr高，易ARF血液系统：贫血、血小板减少血压：高血压明显治疗反应差结果-临床富免疫沉积型：临床和病理上活动性都更强；预后反而较好寡免疫沉积型：临床和病理活动性不及富免疫型，但预后差LN伴TMA存在2种机制？富免疫沉积型TMA—免疫因素寡免疫沉积型TMA—直接的血管内皮损伤机制决定治疗反应：富免疫型TMA—免疫因素较多—对激素+免疫抑制剂反应较好寡免疫型TMA—免疫因素较少—对激素+免疫抑制剂反应较差几点提示：LN伴TMA分亚型的必要性——预后不同；LN伴TMA的治疗不应该千篇一律；富免疫沉积型：激素+免疫抑制剂方案合适+ACEI寡免疫沉积型：？（激素+免疫抑制剂？ACEI/ARB？）抗凝治疗是基本治疗重视启动治疗后3个月以内的治疗反应；对怀疑LN伴TMA的患者行肾活检的必要性——制定治疗方案、预测治疗反应和预后。治疗狼疮肾炎的其它注意事项:控制血压(120/80mmHg)治疗高血脂:LDL2.6早用ACEI/ARB为什么在肾病领域强调ACEI/ARB的使用ACEI/ARB&CCB、beta-block减少尿蛋白延缓GFR压力依赖作用降低全身血压降低肾小球滤过压非压力依赖作用血管紧