王宇岭教授

UGT1A1基因多态性与伊立替康腹泻毒性研究进展苏州大学第一附属医院肿瘤科王宇岭•源自中国的喜树•1998年获FDA批准,属于活性拓扑异构酶I抑制剂•活性代谢产物SN-38的前体药物C33H38N4O6Irinotecan(CPT-11)伊立替康研发历程美国学者Wall从中国喜树中提取出喜树碱CPT阐明TOPOI作用机制日本研制CPT11，法国、日本开始I、II期临床试验日本批准NSCLC、SCLC、宫颈癌和卵巢癌欧洲-CRC二线，日本-CRC、BC、GC、NHL美国批准CRC二线19661985198719941995199619992000200120042006欧洲批准CRC一线美国批准CRC一线中国-CRC联合分子靶向治疗伊立替康的临床使用大肠癌：一线、二线食道癌、胃癌：18-33%胰腺癌：联合化疗20%NSCLC：一线单药13-36%，联合21%-65%；SCLC：联合化疗，一线：66%-100%，二线：19%-75%恶性间皮瘤：10-20%，联合PDD：27%脑胶质瘤：（10-15%）宫颈癌（单药13-21%）卵巢癌（单药：16-30%，联合：40-60%）乳腺癌（8-23%）头颈部癌（21%）主要毒副作用——腹泻□腹泻是伊立替康的主要毒副反应，分为早发性腹泻和迟发性腹泻□迟发性腹泻若不正确及时处理会威胁到生命安全□研究显示UGT1A1基因多态性与伊立替康的腹泻毒性有一定相关性MetabolismofirinotecanChristophSchulz,et.al.Anti-CancerDrugs2009,20:867–879UGT1A1基因多态性ChristophSchulz,et.al.Anti-CancerDrugs2009,20:867–879UGT1A1*28UGT1A1*6纯合突变型TA7/7杂合突变型TA6/7野生型TA6/6杂合突变型G/A纯合突变型A/A野生型G/GUGT1A1基因多态性伊立替康治疗的结直肠癌患者中UGT1A1基因表型检测的作用以及3/4级中性粒细胞减少的发生情况ChanJ,etal.2011ASCOGIAbstract412.研究目的评估在接受伊立替康治疗的结直肠癌患者中UGT1A1变异等位基因检测频率野生型、杂合子型、纯合子型患者中3/4级中性粒细胞减少的发生率不同基因表型患者中至3/4级中性粒细胞减少发生的时间分布评估UGT1A1变异等位基因检测对减少3/4级中性粒细胞减少发生率的潜在获益ChanJ,etal.2011ASCOGIAbstract412.研究方法•2005年11月-2010年7月间的一项回顾性队列分析•主要入组标准–年龄18岁–新接受伊立替康治疗的结直肠癌患者•开始伊立替康治疗前的6个月内没有伊立替康治疗史•主要排除标准–参加伊立替康临床研究的患者–接受G-CSF防治治疗–已接受UG1A1*28检测但后续未接受伊立替康治疗ChanJ,etal.2011ASCOGIAbstract412.伊立替康+结直肠癌患者UGT1A1检验野生型(UGT1A1*1,TA6/6)杂合子(UGT1A1*28,TA6/7)纯合子(UGT1A1*28,TA7/7)ChanJ,etal.2011ASCOGIAbstract412.研究方法患者特征与UGT1A1基因表型ChanJ,etal.2011ASCOGIAbstract412.患者特征(n=305)UGT1A1305平均年龄(岁)62±11性别(女性：男性，%)54：46伊立替康剂量及疗程中位剂量(mg/m2)[IQR]125[110-180]中位疗程数[IQR]6[3-12]IQR=四分位数范围UGT1A1基因型(n=305)UGT1A1等位基因基因型n(%)*1/*1野生型161(53%)*28/*1杂合子型123(40%)*28/*28纯合子型21(7%)UGT1A1基因表型与OSChanJ,etal.2011ASCOGIAbstract412.1.00.90.90.90.90.901002003004005006007008009001000无中性粒细胞减少的生存率时间(天)野生型杂合子型*28纯合子型*28Kaplan-MeierLogRank检验P=0.002杂合型*28+野生型vs.纯合子型*28Cox比例HR△=3.05(95%CI1.55-5.99)P=0.001△经年龄、性别和伊立替康治疗疗程调整3/4级中性粒细胞减少发生率ChanJ,etal.2011ASCOGIAbstract412.2124480204060野生型(n=161)杂合子型*28(n=123)纯合子型*28(n=21)3-4级中性粒细胞减少(%)P=0.02研究结论•接受伊立替康治疗的患者中，UGT1A1基因表型的发生率–野生型：53%(161/305)–杂合子型：40%(123/305)–纯合子型：7%(21/305)•发生3级中性粒细胞减少的风险：–野生型：21%(33/161)–杂合子型：24%(29/123)–纯合子型：48%(10/21)•纯合子型患者调整后风险是野生型与杂合子型患者的3倍ChanJ,etal.2011ASCOGIAbstract412.基于UGT1A1多态性的伊立替康治疗转移性结直肠癌的可行性研究：中期报告KashiharaH,etal.2011ASCOGIAbstract505.研究方法•前瞻性地评估了不同UGT1A1基因型的日本转移性结直肠癌患者接受FOLFIRI治疗的安全性转移性结直肠癌患者(N=250)FOLFIRI治疗(N=30)杂合子型纯合子型野生型伊立替康100mg/m2伊立替康150mg/m2KashiharaH,etal.2011ASCOGIAbstract505.研究结果–*6杂合子型患者中，严重毒性发生率为38%–*28杂合子型患者中，严重毒性发生率为17%–至进展的治疗周期数为7.6(1-23)个–PR：7%；SD：20%；PD：60%日本人群UGT1A1*6UGT1A1*28纯合子型(%)30.5杂合子型(%)271330例接受FOLFIRI治疗的患者中UGT1A1*6UGT1A1*28纯合子型(%)03杂合子型(%)2720研究结论：本中期分析显示，根据UGT1A1多态性调整伊立替康剂量是安全可行的KashiharaH,etal.2011ASCOGIAbstract505.接受奥沙利铂、伊立替康与S-1治疗的mCRC患者的UGT多态性的临床意义KimSY,etal.2011ASCOGIAbstract503.研究背景与方法•研究背景–奥沙利铂、伊立替康联合氟尿嘧啶是mCRC的有效治疗方案，但毒性发生率较高–药物遗传学资料可能有助于选择能接受这种强化方案的患者•研究方法KimSY,etal.2011ASCOGIAbstract503.初治mCRCN=42伊立替康150mg/m2d1奥沙利铂85mg/m2d1S-180mg/m2d1-4q3w外周血中提取基因组DNA检测的UGT多态性包括1A1*6/1A1*28/1A1*60/1A6*2/1A7*3研究结果有UGT1A1*6等位基因的患者2-3级呕吐的发生率高于无UGT1A1*6的患者(P=0.06)存在含UGT1A6*2与UGT1A7*3单倍体患者与2-3级呕吐(P=0.014)及2-3级腹泻(P=0.063)相关UGT1A1*60缺失的患者其ORR及OS均较其他患者有显著改善UGT1A1*60缺失其他等位基因型PORR(%)90500.008中位PFS(月)10.37.70.081中位OS(月)26.815.10.044KimSY,etal.2011ASCOGIAbstract503.研究结论UGT1A1*6与含UGT1A6*2及UGT1A7*3单倍体的患者可能与伊立替康治疗相关的胃肠道毒性相关UGT1A1*60基因表型与三药联合方案疗效的相关性值得进一步探索及研究KimSY,etal.2011ASCOGIAbstract503.SummaryofMeta-analysisUGT1A1*1/*28orUGT1A1*28/*28VsUGT1A1*1/*1Summaryoddsratio(OR)ofseverediarrhoeaSummaryoddsratio(OR)ofseverediarrhoeaUGT1A1*1/*28orUGT1A1*28/*28VsUGT1A1*1/*1UGT1A1基因型对预测伊立替康不良反应具有重要价值GroupPrevalenceRiskofToxicityAllPatients-----9.5%PatientsThatAre7/710%50%PatientsThatAre6/740%12.5%PatientsThatAre6/650%0%BasedondatafromInnocentietal,JCO-2004-382-8UGT1A1基因型指导伊立替康用量中国人UGT1A16/6基因型发生率明显高于白种人31王岩等，中华肿瘤杂志2007年12月第29卷第12期，913-16UGT1A1基因型表达不同使中国人具有更好耐受性32UGT1A1基因型表达不同使中国人具有更好耐受性33UGT1A1*28的纯合突变型TA7/7在亚洲人中仅为0%～5%远低于在非洲人和高加索人中的频率12%～27%和5%～15%UGT1A1*28基因多态性能否单独作为在中国患者中的不良反应预测指标存在争议中国汉族人群中UGT1A1多态性特点中国人群中UGT1A1多态性与伊立替康毒性相关性野生型（37.6）1个位点变异型（28.6）1个位点变异型（15.3）2个位点变异型（10.1）2个位点变异型（5.3）2个位点变异型（3.2）中国汉族人群中UGT1A1基因分布频率基因型UGT1A1*28UGT1A1*6基因型%TA6/6G/GTA6/6G/ATA6/7G/GTA6/7G/ATA7/7G/GTA6/6A/A临床肿瘤学杂志2012（17）11：961-966中国人群中UGT1A1多态性与伊立替康毒性相关性临床肿瘤学杂志2012（17）11：961-966UGT1A1*6突变频率UGT1A1*28，提示UGT1A1*6与中国人群中伊立替康的毒性反应更为密切研究结论应综合考虑UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多态性检测，从而更好地指导临床医师优化化疗方案■虽然使用伊立替的UGT1A1*28基因型患者严重腹泻毒性增加，但与伊立替康的代谢相关的其它酶基因突变也可能与腹泻具有一定相关性■注意点为什么UGT1A1变异型患者伊立替康疗效差？伊立替康剂量不合适？！SatohT,UraT,YamadaY,etal.CancerSci,doi:10.1111/j.1349-7006.2011.02030.xUGT1A1变异型患者伊立替康治疗剂量探索伊立替康150mg/m2下UGT1A1各基因型3/4级不良反应SatohT,UraT,YamadaY,etal.CancerSci,doi:10.1111/j.1349-7006.2011.02030.x治疗方案为：FOLFIRI伊立替康150mg/m2下UGT1A1各基因型其活性代谢产物SN-38，SN-38G曲线下面积（AUC）在FOLFIRI方案伊立替康剂量为150mg/m2时UGT1A1双点变异(*28⁄*28,*6⁄*6,*28⁄*6)型患者的SN-38AUC比UGT1A1野生型患者增高一倍。UGT1A1双点变异型患者的DLT发生率达37.4%SatohT,UraT,YamadaY,etal.CancerSci,doi:10.1111/j.1349-7006.2011.02030.x研究结论研究发现，mCRC基因型UGT1A1*28*28(TA7/7)患者的MTD为150mg⁄m2，DLT发生率为37.4%。作者认为此类患者起始可接受伊立替康150mg⁄m2的FOLFIRI方案化疗，但后续的治疗有可能需要减量或推迟。UGT1A1野生