环境相关性疾病

环境相关性疾病概述所谓环境相关性疾病（environmentallylinkeddiseasesorenvironmentallyassociateddiseases）是指其发病原因与环境因素有着密切联系的疾病。众所周知，遗传（基因）因素与环境因素的相互关系及其重要性，一直是科学界研究的热点和争论的焦点。上个世纪生物学的最大成就是揭示生物体的世代遗传主要是由以基因为载体的核酸负责。1986年诺贝尔奖金获得者Dulbecco于1986年在《Science》上发表题为“癌症研究的转折点——人类基因组全序列分析”中提出：包括癌症在内的人类疾病的发生都与基因有直接、间接的关系。因而表明机体的遗传因素在生命活动中的极端重要性。但是，环境因素在生命活动中的重要性研究也有许多报道。其中最著名的有两个：一是Paul等对瑞士、丹麦、芬兰三国44788对双胞胎在28个部位罹患肿瘤的危险性进行了分析，发现环境因素在致瘤的作用上远远大于遗传因素的作用；二是2001年2月21日美、日、德、法、英、中等6国科学家公布人类基因组草图和基本信息中认为人类遗传基因数量比原先估计的少很多，目前的研究结果表明人类基因组约有3万~4万个蛋白编码基因，仅为果蝇基因数的两倍，但人的性状与功能要比果蝇复杂得多，这表明人类并不是完全由编码蛋白质的基因所控制，而在历史的长河的演变中，环境因素对人类的生长、发育和进化也发挥着重要的作用。由此表明在人的生命活动、疾病的发生过程中，基因与环境因素都具有重要的作用或是遗传因素与环境因素共同作用的结果。但环境因素与遗传因素是如何相互作用的，以前，人们对此知之甚少。近年来随着分子生物学理论与技术的发展，人类基因组计划的启动、实施和延伸，美国于1998年正式启动环境基因组计划，从此，标志着环境与健康领域将以“基因与环境相互作用对人类健康的影响”为主题进行全面、系统研究。人类基因组计划中通过基因组全序列的测定发现人的基因组序列存在着个体间的差异，其主要表现之一是单个碱基的变换、插入或缺失。这样的差异往往会引起个体间表型（例如身高、肤色等）的显著差别，或造成对环境相关性疾病的易感性、对有毒物质抵抗力的不同，或引起发病的临床症状、治疗效果的不同等。而环境基因组计划则是着重于研究环境与人类疾病的关系，专门研究人体内对环境变化敏感的基因（即环境应答基因environmentalresponsegene）的DNA多态性，以判断环境相关性疾病的遗传易感性。现已知道有许多基因在环境暴露的易感性中起着重要作用，但目前仅有很少部分易感基因的多态性被研究（如表中一）。表中一易感基因多态性与相关疾病关系的例子多态性分类环境暴露相关疾病CYP1A1激活吸烟肺癌NAT2解毒吸烟膀胱癌、乳腺癌GSTT1（null）解毒氯化消毒溶剂癌症对氧磷酶解毒神经性杀虫剂神经系统损伤TGF-α生长因子母亲吸烟唇裂、颚裂HLA-DPbetl标记免疫反应铍慢性铍性肺病ALAD生物合成铅铅中毒CYP2D6生物氧化锰锰中毒引自贺林主编《解码生命》科学出版社2000，并稍作增减。因而环境基因组计划拟在美国人口中探寻环境相关性疾病的遗传基因序列的多样性，并在流行病学中研究基因-环境相互作用对疾病发生的影响。环境基因组计划研究的疾病与候选基因如下：一、研究的疾病环境基因组计划要研究的环境相关性疾病和缺陷包括：1．癌症肺癌、膀胱癌、乳腺癌及前列腺癌。2．呼吸系统疾病哮喘和纤维囊性肿。3．退行性神经系统疾病早老性痴呆（Alzheimer’sdisease）、帕金森氏综合征和肌萎缩内侧硬化症。4．发育障碍智力低下和注意力缺陷——多动症（ADHD）。5．先天缺陷面部和唇裂。6．生殖系统疾病不育、子宫肌瘤、子宫内膜异位、青春期早熟。7．自身免疫疾病全身性红斑狼疮、多发性硬化。二、候选基因环境基因组计划确定10类候选基因进行多态性研究，计有：1．DNA修复基因2．外源化合物代谢及解毒基因3．代谢基因4．信号传导基因5．受体基因6．介导免疫和感染反应的介质基因7．参与氧化过程的基因8．介导营养因素的基因9．细胞周期控制基因10．细胞内药物敏感基因综上所述，人类疾病与遗传（基因）、环境因素的关系的研究正是当前各国科学家研究的热点，很多问题目前都处于研究之中。本书开辟一篇“环境相关性疾病”，旨在引起国内同行们的关注。不完善之处，请予批评。环境生殖发育毒物及健康危害在我们生存的环境中，存在着许多能引起人类和动物生殖发育损伤的有害物质，如农药、杀虫剂、某些金属化合物、放射线、病毒等。通常，这些有害因素在环境中的浓度是处于较低水平的，但广泛地分布于各种环境介质中，它们引起人类的生殖障碍、不育、出生缺陷等各种疾患。一、生殖毒物及生殖毒性生殖毒物是指能引起雄性或雌性动物生殖系统损害效应的物质。生殖毒性主要表现在以下几个方面：1、干扰正常的生殖内分泌调节机制，使正常生殖周期紊乱，引起生殖功能异常；2、配子（精和卵子）的生成障碍或功能异常；3、性行为异常；4、生育能力下降；5、妊娠、分娩、哺乳等各期的异常；6、妊娠不良结局，如死胎、自发性流产等；7、性成熟期提前或滞后。二、发育毒物及发育毒性发育是指能导致机体发育异常的有害物质，如孕前、孕期、产后直至性成熟期暴露于有害物质而引起的个体发育损害效应。发育毒性主要包括以下几方面：1、孕期胎儿死亡或新生儿早期死亡；2、胎儿的组织形态结构异常；3、子代生长发育迟缓；4、子代生理功能障碍。具有充分动物实验论据的环境生殖和发育毒物数以百计。但对人类的生殖发育危害，特别是从人类获得直接论据者，通常都以表现为子代发育损害结局作为判断的客观依据。故现有的权威学术机构在认证人类的生殖发育毒物时，仅列出了人类的发育毒物表（表16－1）。表16－1人类的发育毒物放射线药物与环境化学物放射线疗法雄激素样化学物放射性碘血管等张肽转化酶抑制剂原子放射性尘埃抗生素：四环素抗癌药物：氨喋呤、甲基氨喋呤、环磷酰胺、白消安感染风疹病毒抗惊厥药、苯妥英细胞肥大病毒三甲双酮、丙戊酸单纯性疱疹病毒I和II抗甲状腺药物：甲巯基咪唑弓形体病螯合物：青霉酸小痘病毒氯联苯梅毒吸烟委内瑞拉马脑炎病毒可卡因香豆素抗凝血剂母体代谢失衡乙醇酒精中毒乙烯氧化物呆小病、地方病乙烯雌酚糖尿病碘化物叶酸缺乏锂高温（治疗）金属：铅、有机汞苯酮尿症羊膜内注射亚甲兰风湿病和先天性心传导阻滞13-顺维生素A酸男性化肿瘤反应停甲苯滥用引自：EditorCurtisD.Klaassen.《Toxicology－TheBasicScienceofPoisons》SixthEdition2001第三节环境生殖发育毒物的作用机制一、对生殖系统损伤及发育的影响环境毒物作用于人类生殖系统受到诸多因素的影响，除了要知道的污染物的理化性质，作用强度、暴露时间，遗传因素等影响外，近来大量的研究表明，生殖发育损伤的强度与人类暴露于环境生殖发育毒物的特定时间阶段有关，即敏感期或暴露的时间窗，在不同的时间段暴露，将产生不同生殖发育损伤结局（表16－3）。表16－3生殖系统暴露的时间窗孕前胚胎期出生后结局受精胚胎分化、器官形成青春期发育雄性生精作用生殖细胞有丝分裂、减数分裂Mullerian管退化Wolffian管分化精子发生的第一峰期生殖细胞有丝分裂雌性颗粒细胞生长减数分裂的完成排卵Mullerian管分化Wolffian管退化生殖细胞减数分裂至双线期卵母细胞闭锁绝经卵母细胞衰竭两性生殖嵴的形成生殖细胞的迁移和有丝分裂第二性征引自：（一）对生殖系统形成期的影响近十年来，随着对环境内分泌干扰物致人和动物生殖发育影响研究的逐渐深入，人们已经认识到，许多环境生殖发育毒物对生殖系统的损伤主要是通过干扰机体的内分泌代谢，特别是在特定时间窗或敏感期，改变了体内的性激素代谢的平衡，从而导致生殖发育障碍，例如，在胚胎生殖系统形成初期，环境雌激素类生殖毒物能够干扰原始性腺的分化过程。在雄性动物胚胎性腺分化及性决定过程中，除了受到雄性决定基因SRY（Sex-determiningregionoftheY）控制外，胚胎血清睾酮是另一个重要因素（图16－9），原始性腺同时具备Mullerian氏管和Wolffian氏管，当性基因表达为SRY时，Mullerian氏管退化，而Wolffian氏管进化为雄性生殖系统。但必需满足另一个条件，即雄性胎儿体内有足够的血清睾酮浓度。当存在外源性的雌激素类化合物污染时，由于雄激素受到拮抗，活性下降，此时Mulkrian氏管退化减慢，Wolffian氏管的发育也将受到抑制从而导致雄性性腺的分化异常。（二）对生殖系统早期发育的影响环境暴露对生殖发育影响和危害程度，在很大程度上取决于机体生殖系统不同的发育阶段。例如生殖毒物在雄性生殖系统不同发育阶段的暴露，其作用途径和结局（图16－10）。图16－10雄性生殖发育不同时期暴露的影响途径和结局在雄性动物生命的不同时期，体内的性激素水平是不同的，它受到来自垂体的FSH和LH的调控，体内睾酮水平直接影响到生殖系统各阶段的发育及功能。在胚胎性腺形成期，血清睾酮出现第一个峰值期，它直接决定了雄性生殖系统的分化过程。此期暴露于生殖发育毒物，将直接影响生殖系统的形态结构。在新生儿期，出现第二个睾酮峰值期，它对睾丸在出生后的快速增殖，分化及发育极为重要。此期称为睾丸支持细胞的快速增殖期。当受到外源性生殖发育毒物的作用，将导致睾丸支持细胞永久性的减少。由于支持细胞是为生精细胞提供营养以及作为生精细胞的附着支架，因此，支持细胞的减少将直接引起生精功能的下降。同时，此期暴露将直接影响到大脑的雄性化发育，这将会对机体雄性性行为改变产生影响。进入青春期后，血清睾酮的水平不断抬升，此期的生殖功能损伤，主要表现为干扰第二性征的发育，性功能出现异常。到成年期，睾酮维持在一个较高的水平，此期的生殖损伤主要体现为性功能异常。纵观整个发育阶段，生殖发育损伤的高度敏感期主要是在出生前后，进入成年期后，这种损伤效应相对要弱一些。（三）对性神经行为学的影响迄今为止，大量的研究结果表明，许多生殖发育毒物都可能干扰神经系统发育并影响到性神经行为。在神经系统的早期发育中，神经系统内的类固醇激素的水平及其调控机制，对神经细胞的基因表达及神经系统功能的正常发挥至关重要。目前的研究发现，对于雄性雌性的性神经行为的调控与下丘脑视前区的性双态神经核（sexuallydimorphicnucleusofthepreopticarea,SDN-POA）密切相关。该区域具有丰富的雌激素受体，特别是在脑发育的初期，该区域受到性激素的调控。在正常的情况下，发育至成年，雄性的SDN-POA显著的大于雌性，它直接决定了脑的雄性化发育（即雄性动物的雄性化行为）或脑的雌性化发育（即雌性动物的雌性化行为），但其作用机制目前尚不清楚，相信在今后，随着在这一领域研究的进展，人们将进一步弄清生殖发育毒物对性分化发育的作用机理以及对性成熟后的性神经行为学的影响。二、对胎儿整体发育的影响（一）毒物暴露引起胚胎发育异常的条件环境生殖发育毒物对机体胚胎发育的危害及其程度，除毒物本身具有生殖发育特定的毒性外，还与多种因素有关（图16－11）。当妊娠母体暴露于环境发育毒物时，是否会导致胎儿的发育异常，除了受毒物的理化特性、接触剂量、接触时间等外部客观因素的影响外，妊娠母体的易感性（基因特征）、营养状况、疾病状况，是否有其它因素所致的母体紧张或应激反应以及母体的代谢状况等，这些都将直接影响到环境毒物是否能引起胚胎发育异常。当环境发育毒物进入母体时，毒物本身或其代谢产物往往能通过胎盘屏障进入胚胎，对不同发育阶段的胚胎产生直接的毒性效应。另外，如妊娠母体由于各种因素引起的包括内分泌紊乱、营养缺乏、代谢失衡或器官功能异常，将间接地促进环境发育毒物所致的胚胎发育异常。（二）环境毒物对子代发育的作用结果胚胎在不同阶段接受环境有害物质的作用，其结局也有所不同。在妊娠前期环境毒物作用于生殖细胞，引起生殖细