细胞核与疾病

细胞核与疾病——细胞核异常与肿瘤临五二班汤雨聪2017012220细胞核是细胞生命活动的控制枢纽，细胞核的结构和功能受损，将导致严重的后果，常会引起细胞生长、增殖、分化等的异常，从而导致疾病的产生。与正常细胞相比，肿瘤细胞增殖、生长旺盛，代谢活动活跃，其细胞核的形态结构有很多的异常。在肿瘤细胞中，细胞核通常较大，核质比增高。核的形状表现为：拉长、边缘呈锯齿状、凹陷、长芽、分叶及弯月形等畸形。在骨髓瘤细胞中，甚至出现仅细胞核分裂但细胞质不分裂而形成的双核细胞（四倍体）。肿瘤细胞的核膜增厚且呈不规则状，可出现小泡、小囊状突起。核孔的数目在肿瘤细胞中往往增加。肿瘤细胞核仁大而数目较多，常规染色的肿瘤细胞中核仁深染。这是由于这些核仁的形态变化反映了肿瘤细胞活跃的RNA代谢的变化。肿瘤细胞的染色质沿核的周边分布并呈粗颗粒或团块状，分布不均匀。当染色质形成染色体时，可出现正常或异常的有丝分裂相。肿瘤组织的有丝分裂相数目一般是增多的，据此可判断某些类型的恶性肿瘤。目前的研究表明，肿瘤从本质上说是基因病。各种环境的和遗传的致癌因素可能以协同或序贯的方式引起细胞非致死性的DNA损伤，从而激活原癌基因或抑癌基因，加上凋亡基因和DNA修复基因的改变，继而引起表达水平的异常，使靶细胞发生转化。在此，原癌基因的突变是显性的，肿瘤的抑癌基因和DNA修复基因的突变是隐性的（二次突变）。凋亡调节基因的改变可以是显性的或隐性的。当原癌基因发生突变导致其正常的结构和功能发生改变，也可以称原癌基因的活化。这种活化基因的表达和生物学功能发生时间和空间的错位，在肿瘤的发生、发展过程中起促进作用。而抑癌基因在控制细胞生长、增殖及分化过程中起着十分重要的负调节作用，并能潜在地抑制肿瘤生长，如果其功能失活或出现基因缺失、突变等异常，可导致细胞恶性转化而发生肿瘤。抑癌基因p53基因是至今为止发现与人类肿瘤相关性最为密切的基因之一。人类肿瘤中约50%以上都与p53基因变化有关。p53基因具有重要的细胞生物学功能，在细胞内的核心作用是介导DNA损伤后的细胞应激反应，维持遗传稳定性。目前认为，p53蛋白主要功能包括诱导细胞周期阻滞、DNA的修复和促进细胞凋亡，从而避免受损DNA的堆积、维持基因组的稳定性以及调节细胞的分化和衰老，抑制肿瘤血管增生等。而p53的失活可促使肿瘤细胞进一步出现基因组的不稳定性，突变型p53具有癌基因的作用，促使细胞恶性转化。其突变形式可表现为点突变、缺失突变、插入突变、移码突变、基因重排等。存在p53基因突变的肿瘤包括胃癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、胶质细胞癌、软组织肉瘤、淋巴造血系统肿瘤等。乳腺癌是世界范围内严重危害女性健康的恶性肿瘤，其发病率占全身恶性肿瘤的7%-10%，近年来其发病率逐年上升，且呈年轻化趋势。国外的统计表明在15%-50%的乳腺癌中有p53功能的缺失，证明p53基因与乳腺癌的关系非常密切。乳腺癌的发生发展是一个多阶段演进、多基因改变参与的渐进过程，表现为多个癌基因的异常激活和编码蛋白过度表达以及抑癌基因的缺失、突变失活。p53基因自身结构的改变是p53基因抑癌功能丧失的主要机制。研究发现乳腺良性组织中p53基因突变与乳腺癌的发生密切相关。如果良性组织中发生了p53基因的突变则其发生乳腺癌的概率大大增加，认为一旦发生p53基因突变，细胞便不可能圆满修复受损伤的DNA，不稳定的染色体将导致细胞无限增殖而发生癌变。人类实体肿瘤的生长和转移均需血管生成。肿瘤的血管生成不仅与一些血管生长因子有关，而且与调控血管因子生长活性的多种基因相关。研究认为，p53基因通过调控肿瘤组织中血管内皮生长因子（VEGF）的表达，引起肿瘤血管生成，进而促进肿瘤的发生与转移。研究显示，在乳腺癌中p53基因和VEGF之间存在正相关性，在肿瘤发生以及颈淋巴结转移中，仍存在一定关系。这表明p53基因可能存在通过VEGF调节肿瘤血管生成的途径。p53基因功能丧失，通过调控组织中VEGF的表达影响瘤内MVD，不仅允许肿瘤细胞不受控制的生长，而且还为肿瘤淋巴结转移提供了合适的微环境，这一结果预示突变的p53-VEGF路径在乳腺癌生长及颈淋巴结转移中可能发挥重要作用。p53基因对于乳腺癌是一项独立的预后研究因素。用分子生物学方法p53基因突变，发现突变阳性组和阴性组患者的无病生存期差异有显著性。目前多数学者认为p53抑癌基因突变或蛋白过度表达与乳腺癌患者预后不良有关，p53表达阳性的乳腺癌更具有侵袭性，恶性度高，p53阳性的肿瘤细胞增值活力强，分化差，恶性度高，侵袭性强，淋巴结转移早，淋巴结转移率高，生存质量差，生存期短，突变型p53基因产物的聚集，可影响化疗效果较易产生耐药。这提示p53基因在乳腺癌发生、发展中具有重要作用。p53基因的肿瘤抑制作用在很多动物模型中已经得到证实，p53基因发生丢失或突变的动物虽然能够存活，但有容易发生肿瘤的倾向。但不同类型的乳腺癌具有各自生物学行为和特征，相对应的治疗反应和预后也各不相同。现在学者们认为对乳腺癌预后的判断以多基因表达情况作为参考更有意义，但p53基因的表达对鉴别乳腺良、恶性病变具有一定作用、肿瘤的发生率越来越高，肿瘤与我们的生活关系越来越密切，肿瘤的发生、发展机制比较复杂，涉及多种基因的表达异常，多年的研究证明基因突变是肿瘤发生发展的一个重要环节，p53基因之所以受到广泛的重视是因为它对很多肿瘤的发生、发展、诊断、治疗及预后都有重要的价值，随着研究的深入，分子生物学及纳米技术的发展，人们逐渐考虑从分子水平阐述肿瘤的发生机制以及从基因水平上治疗肿瘤，p53基因诱导细胞凋亡的作用必将越来越受到人们的重视。参考文献：《医学细胞生物学》第五版《肿瘤学概论》《p53基因与乳腺癌的相关性研究进展》（载于《实验与检验医学》第29卷第1期陈青综述）《p53在乳腺癌中的研究进展》（载于《实用癌症杂志》第26卷第3期孙桂丽任志宏综述）