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制药工艺学重点整理第一章绪论一、化学合成药物生产的特点；1)品种多，更新快，生产工艺复杂；2)需要原辅材料繁多，而产量一般不太大；3)产品质量要求严格；4)基本采用间歇生产方式；5)其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒；6)三废多，且成分复杂。二、GLP、GCP、GMP、GSP；GMP（GoodManufacturingPractice）：药品生产质量管理规范——生产GLP（GoodLaboratoryPractice）：实验室试验规范——研究GCP（GoodClinicalPractice）：临床试用规范——临床GSP（GoodSupplyPractice）：医药商品质量管理规范——流通GAP（GoodAgriculturalPractice）：中药材种植管理规范三、药物传递系统（DDS）分类；缓释给药系统（sustainedreleasedrugdeliverysystem，SR-DDS）控释给药系统(controlledreleasedrugdeliverysystem,CR-DDS)、靶向药物传递系统（tagetingdrugdeliverysystem,T-DDS)、透皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystem粘膜给药系统(mucosadrugdeliverysystem)植入给药系统(implantabledrugdeliverysystem)第二章药物工艺路线的设计和选择四、药物工艺路线设计的主要方法；类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体拆分法；（名词解释）类型反应法—指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换，保护的合成反应单元。对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。分子对称法—有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，即其合成时的连接部位。模拟类推法—对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。故也称文献归纳法。必需和已有的方法对比，并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。五、全合成、半合成；（名词解释）全合成－化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。六、衡量生产技术高低的尺度；药物生产工艺路线的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。七、进行药物的化学结构整体及部位剖析的要点；在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。考虑基本骨架的组合方式，形成方法；功能基的引入、变换、消除与保护；手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。八、外消旋体的一般性质；在化学药物合成中，若在完全没有手征性因素存在的分子中，则所得产物（或中间体）是由等量的左旋体（－）与右旋体（＋）组成的外消旋体。分为混合物、化合物、固溶体三类。在晶态的情况下，对映体分子之间的晶间力的相互作用有明显的差异。（＋）分子对（＋）分子的关系、（－）分子对（－）分子的关系、（－）分子对（＋）分子的关系外消旋混合物：当各个对映体的分子在晶体中对其相同种类的分子具有较大的亲和力时，那么只要有一个（＋）－分子进行结晶，则将只有（＋）－分子在上面增长。(-)-分子的情况相似。外消旋化合物：当一个对映体的分子对其相反的对映体的分子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在计量学意义上的真正的化合物。外消旋固体溶液：在某些情况下，当一个外消旋体的相同构型的分子之间和相反构型分子之间的亲和力相差很小时，则此外消旋体所形成的固体，其分子的排列是混乱的。于是得到的是外消旋固体溶液。外消旋固体溶液与两个对映体在许多方面的性质都是相同的。区分方法：加入纯的对映体1）熔点上升，则为外消旋混合物；2）熔点下降，则为外消旋化合物；3）熔点没有变化，作为外消旋固体溶液.外消旋混合物为各自独立存在的对映体，故可以利用对映体溶解度差异采取诱导结晶拆分法。而外消旋化合物和外消旋固体溶液则为完全相同的一种晶体；因此对这两类消旋体，需要采取先形成非对映异构体，再进行拆分。九、不对称合成：系指手征性分子或前手征性分子在形成新的手征性中心的反应过程中，占优势地生成某一立体构型产物，而其非对映异构体的生成量却很少。第三章药物工艺路线的评价与选择十、药物合成工艺路线的装配方式：“直线方式”和“汇聚方式”（常用）十一、理想的药物工艺路线；①化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短；②所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；③中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；④反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；⑤设备条件要求不苛刻；⑥“三废”少且易于治理；⑦操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。十二、相转移催化反应、常用的相转移催化剂，影响相转移催化的因素；相转移催化（PTC)，它是有机合成中最引人瞩目的新技术。在水-有机相两相反应中加入相转移催化剂，作用是使一种反应物由一相转移到另一相参加反应，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。常用的相转移催化剂可分为鎓盐类（由中心原子、中心原子上的取代基和负离子三部分组成，中心原子一般为P、N、As、S等原子。适用于液-液和固-液体系，价廉、无毒。常用的有TEBAC三乙基卞基氯化铵、TOMAC三辛基甲基氯化铵、四丁基硫酸氢铵）、冠醚类及非环多醚类三大类。影响相转移催化反应的主要因素有：催化剂、搅拌速度、溶剂和水含量等1.催化剂1）分子量比较大的鎓盐比分子量小的鎓盐具有较好的催化效果。2）具有一个长碳链的季铵盐，其碳链愈长，效果愈好。3）对称的季铵离子比具有一个碳链的季铵离子的催化效果好，例如四丁基铵离子比三甲基十六烷基铵离子的催化效果好。4）季磷盐的催化性能稍高于季铵盐，季磷盐的热稳定性也比相应的铵盐高。5）含有芳基地铵盐不如烷基铵盐的催化效果好。常用的有TEBAC三乙基卞基氯化铵TOMAC三辛基甲基氯化铵2.搅拌速度3.溶剂在固液相转移催化过程中，最常用的溶剂是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。乙腈可以成功用于固液相系统，却不能用于液液系统，因为它和水互溶。在液液相转移系统中，即反应物为液体时，常用该液体作为有机相使用。原则上许多有机溶剂都可以用，但是溶剂与水不互溶，以确保离子对不发生水合作用，即溶剂化。十三、相转移催化反应历程；季铵盐在两相反应中的作用，是使水相中的负离子（Y－）与季铵盐正离子（Q＋）结合生成离子对[Q+Y-]，并有水相转移到有机相，在有机相中极迅速地与卤代烃作用生成RY和[Q+X-],新形成的[Q+X-]回到水相，再与负离子Y－结合成离子对后转到有机相。由于通常应用高亲脂性的催化剂，这样Q＋在水相不以明显得浓度存在。如Q＋保留在有机相，而只是负离子通过界面进行交换，如下列的更为简单的历程。十四、药物结构剖析的方法。同进行药物的化学结构整体及部位剖析的要点；第四章药物工艺研究与优化十五、影响药物合成反应的7个因素；反应物浓度与配料比：参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。生产上常使用重量为物料数量单位，其比例称为重量比。溶剂：化学反应的介质、传热的介质催化：酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。传热：药物合成工艺研究需要考察反应时的温度对反应的影响，选择合适的温度范围。反应时间及反应终点的监控：适时地控制反应终点，可以确定反应的时间纯化技术：蒸馏、过滤、萃取、重结晶、吸附、膜分离等。中间体的质量控制方法：所有中间体都必须制定相应的质量控制项目，并建立有效的质量分析方法。十六、溶剂化作用及其对反应的影响；正是由于离子或极性分子处于极性溶剂中时，在溶质和溶剂分子之间，能发生溶剂化作用。在溶剂化过程中，物质放出热量而降低位能。溶剂化（水化），指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着。由于溶质离子对溶剂分子施加特别强的力，溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果。如果反应过渡状态（活化络合物）比反应物更容易发生溶剂化。随着反应物或活化络合物位能下降（ΔH），反应活化能也降低，故反应加速，溶剂的极性越大，对反应越有利。反之，如果反应物更容易发生溶剂化，则反应物的位能降低（ΔH），相当于活化能增高，于是反应速度降低。十七、催化剂的定义及其作用形式；某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。正催化、负催化、自动催化作用机理1)催化剂能降低反应活化能，增大反应速度。2)催化剂具有特殊的选择性。十八、影响催化剂活性的因素；温度：温度对催化剂活性影响很大，温度太低时，催化剂的活性小，反应速度很慢，随着温度上升，反应速度逐渐增大，但达到最大反应速度后，又开始降低。绝大多数催化剂都有活性温度范围。助催化剂：在制备催化剂时，往往加入少量物质（10%），这种物质对反应的活性很小，但却能显著提高催化剂活性、稳定性或选择性。载体（担体）：常把催化剂负载在某种惰性物质上，这种物质称为载体。常用的载体活性碳、硅藻土等。使用载体可以使催化剂分散，从而使有效面积增大，既可以提高其活性，又可以节约其用量。同时还可以增加催化剂的机械强度，防止其活性组分在高温下发生熔结现象，影响催化剂的使用寿命。毒化剂：对于催化剂的活性有抑制作用的物质，叫做毒化剂或催化抑制剂。有些催化剂对毒物非常敏感，微量的毒化剂即可以使催化剂的活性减少甚至消失。十九、基元反应及非基元反应；基元反应—凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应。非基元反应—凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应。二十、重结晶溶剂的选择策略；在选择精制溶剂时，应通盘考虑溶解度、溶解杂质的能力、脱色力、安全、供应情况和价格、溶剂回收的难易和回收费用等因素。理想的精制用溶剂应是，室温下中间体、成品仅微溶，而在该溶剂的沸点附近有较高的溶解度。该溶剂在室温或加热过程中对杂质的溶解度一定要高于中间体或成品，而且这种溶解度差异越大越好。注意：1.不能选用沸点比待结晶的物质熔点还高的溶剂2.溶剂的挥发性：低沸点溶剂“相似相溶”规律—溶质的极性大，就需要极性大的溶剂才能使它溶解。溶质的极性小，则需要用低极性或非极性溶剂才能使之溶解。重结晶溶剂的选择还必须与产品的晶型结合。对多晶型药物重结晶溶剂的选择必须结合药理药效及制剂生产实际，通过实验研究加以确定。二十一、“相似相溶”规律溶质的极性大，就需要极性大的溶剂才能使它溶解。溶质的极性小，则需要用低极性或非极性溶剂才能使之溶解。第五章化学制药工艺的放大二十二、制药工艺放大的基本方法有哪些？逐级经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。逐级经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的