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浙江大学是教育部直属、省部共建的普通高等学校，是首批进入国家“211工程”和“985工程”建设的若干所重点大学之一。江苏康缘药业股份有限公司是一家集中药研发、生产、贸易为一体的大型中药企业，是国家中药现代化示范企业、国家重点高新技术企业、国内A股上市公司，获国家“质量管理先进企业”，“重合同、守信用企业”等荣誉称号。根据国家中医药“十二五”战略规划，整合双方优势资源，围绕康缘药业已有的中药注射剂品种，以提高生产过程工艺、全程质量控制技术的研究和应用水平为突破口，以建设国内一流、国际领先的提取车间为阶段目标，双方开展了“中药注射剂先进制造技术研究及数字化生产线构建”的合作。双方合作背景浙江大学作为全国一流大学之一，现有国家重点学科24个，国家重点（专业）实验室13个，国家工程(技术)研究中心5个，国家人文社科重点研究基地3个，国家基础科学研究和教学人才培养基地7个，国家工科基础课程教学基地4个，国家战略产业人才培养基地3个，国家大学生文化素质教育基地1个。江苏康缘药业股份有限公司（以下简称“康缘药业”）是国家中药现代化示范企业、国家重点高新技术企业、国内A股上市公司，已设立博士后科研工作站、江苏省院士工作站，并成立了康缘现代中药研究院，拥有一支包括6名博士后、12名博士、80余名硕士在内的180多名科研人员组成的研究队伍。并在美国建立了创新药物研发公司，自主创新能力位居国内同行前列，发明专利授权量在同行业中名列前茅。2002年康缘药业被批准设立博士后科研工作站，2005年公司研发中心被认定为国家级企业技术中心。2010年1月康缘研究院被国家科技部批准建设“中药制药过程新技术国家重点实验室”，进入我国中医药创新体系国家队行列。合作项目简介项目名称：中药注射剂先进制造技术研究及数字化生产线构建项目特点：康缘药业现有的中药注射剂“热毒宁”注射剂2012年前三季度热毒宁实现销售量近2000万支，销售额6亿元，2012年全年热毒宁销售额超过8亿，贡献净利润1.8亿。目前已正式被列入治疗手足口病中医治疗普通病例(湿热郁蒸证)和重型病例(毒热动风证)推荐临床用药，2010年该品种进入新版医保目录，具有非常广阔的市场前景。浙江大学药学院是浙江省中医药重点学科和国家中医药重点学科建设单位，是中药现代化科技产业（浙江）基地-先进制药装备研究中心建设单位，拥有世界一流水平的分析仪器设备，科研力量雄厚，具有多学科人才配备，拥有制药工程、自动控制、过程分析、计算科学、中药学等各方面的专业研究人员，形成了一支较为稳定的、学科专业齐全而又大范围交叉的综合性技术攻坚队伍。主要研究特色是将制药工程装备技术、药物分析技术与当代信息技术相互交叉融合，以推动中药质量控制和制造技术的发展。近年来承担了一批中药方面的国家级课题，并取得了丰硕的研究成果。曾获国家科技进步奖1项、浙江省科技进步奖4项，发表SCI收录论文80余篇。核心团队前期已承担国家和省部级项目20余项，获国家科技进步二等奖、浙江省科学技术三等奖等各类奖励8项，获授权发明专利13项，软著2项。药学院已完成天津红日药业、上海凯宝药业、延安常泰药业、广州香雪制药、菏泽步长制药等全国20余家中药企业自动化生产线工程建设，所建立的中药自动化生产线在提高生产效率、节能减排和提高产品质量等方面获得了用户的好评，已成为国内中药自动化工程和在线质量检测工程领域的领头羊。本次产学研的实施将大大提升康缘药业热毒宁生产制造水平，提高其生产效率并实现高效节能，更重要的是，本项目的实施，将使热毒宁注射剂的生产质量得到严格控制，将有助于提高热毒宁注射剂的质量和稳定性。相关技术的推广，将在江苏省内建成全国首条中药数字化先进制造及生产信息管理平台，具有重大的技术创新意义。同时将引领我国中药现代化技术的发展方向，形成集中药制药装备、自动化控制、过程质量控制和生产信息管理为一体的产业化示范，推进我国的中药现代化进程，具有重大的社会和经济效益。合作历程从2012年7月开始，浙江大学药学院团队多次对康缘药业进行实地考察，在获得企业生产线的第一手资料的基础上，在研发过程中保持全程研发跟踪、反馈与管理，开展了深入的产学研合作。此次合作主要以康缘药业热毒宁注射剂为研究对象，根据其生产工艺特点，研发先进制造技术，主要包括关键质量属性参数辨识与数据挖掘技术、高效节能装备研制、自动化控制技术和在线质量检测技术等。在开发热毒宁注射剂先进制造技术的基础上，开发热毒宁注射剂生产全程信息管理系统，构建基于cGMP和动态数字化监管理念的热毒宁注射剂安全生产数字化保障系统，建立热毒宁注射剂从原料至成品安全生产的全过程质量控制与信息管理体系。使热毒宁注射剂生产监管方式由传统的人工监管向数字化监管转化，由就地监管向远程监管转化，实现真正符合医药生产过程和质量管理规范要求的全过程质量控制和信息管理。以上技术的开发，可以辨识热毒宁注射液关键生产工艺参数，并实现关键工艺参数的精确控制，实现其高效节能生产，在此基础上，建立热毒宁注射液生产过程在线检测系统，从而实现热毒宁注射剂原药材、中间体和成品质量的快速在线检测，从根本上提高了热毒宁注射剂的生产水平和产品质量及其稳定性。其间浙江大学与江苏康缘药业联合争取了国家科技部7500万元重大平台项目。问题及解决康缘药业拥有国内最大的中药材提取生产线，具有年处理生药材10000吨的能力；拥有通过国家GMP验证的制剂车间。但距离国家新版GMP的以及客户对自身更高要求还存在一定的差距，浙江大学与康缘药业展开了此次产学研合作。本次产学研合作是基于物质基础、质控体系等前期研究成果，围绕“热毒宁”注射剂制药全过程，针对示范大品种的复杂物质体系，建立中药注射剂数字化先进制造技术平台，研发具有智能化、自适应特质的过程知识系统，实现工艺过程自动控制、过程质量控制以及生产数字化保障，解决中药注射剂质量稳定性和均一性问题，保证中药注射剂的安全性，形成数字化中药制药示范平台，并逐步推广到中药口服固体制剂。此次合作就以下关键技术问题进行了研究：1.热毒宁注射剂低碳节能工艺与控制技术研究以热毒宁注射剂提取、浓缩、醇沉、热处理、干燥等工艺为研究对象，研究开发低碳节能工艺，在此基础上，实现关键工艺参数的检测与控制，实现热毒宁注射剂的高效生产，降低能源消耗。2.基于热毒宁注射剂生产工艺与质量控制的数据挖掘技术研究开发基于热毒宁注射剂生产工艺与质量控制的数据挖掘技术，对生产参数数据和产品质量数据进行统计分析，并对数据进行集成和离散化处理，获得合适的数据挖掘数据库，同时对质量检测数据进行聚类，获得工艺参数质控区间，从而建立热毒宁、银杏内酯注射液过程参数与质量参数的关系。在此基础上，开发指纹图谱与近红外光谱数据挖掘技术，建立指纹图谱信息与近红外光谱信息与热毒宁、银杏内酯中间体及终产品质量的关系，最终通过挖掘出的数据指导工艺操作，优化工艺参数的水平变化范围，实现过程知识管理。3.热毒宁注射剂生产过程集成自动化控制技术研究采用DCS控制系统及所开发的先进自动化控制方案，将中药提取、浓缩、醇沉、大孔树脂、水沉、干燥、溶剂回收等单元工艺与装备进行集成，实现管道化、模块化和数字化生产，提高生产效率，减少能源浪费，使药品质量更加稳定。所建立的集成式自动化控制系统具备权限管理、工艺参数与配方管理、生产状态实时显示、工艺流程图及仿真、生产报表管理及打印、批次管理、工艺参数数据统计分析、动态与历史趋势分析、报警信息管理与处理、故障诊断等功能。4.热毒宁注射剂生产过程质量控制（PAT）技术研究研究开发基于近红外光谱分析技术和在线超高效液相色谱分析技术的热毒宁生产过程在线质量检测系统，实现热毒宁生产从原料至成品全过程的在线质量检测。5.热毒宁注射剂智能生产质量信息管理系统开发以热毒宁注射液为研究载体，挖掘与分析生产过程关键工艺参数信息，运用计算机技术，研究开发中药数字化生产全过程信息管理系统，包括基础信息管理子系统、批生产管理子系统、设备管理子系统、能源管理子系统和工艺生产监控子系统。实现生产数据录入、管理、查询、统计分析等功能，为中药制剂生产提供决策和追溯数据，建立药品从原料至成品安全生产的全过程质量控制与信息管理体系。产生的经济效益及经验模式经过与浙江大学一年多的产学研合作，康缘药业已具备国内一流的智能化数字化中药注射剂生产线；建立了创新集成先进的自动化控制和过程分析技术（PAT），融合新型优效、节能工艺与技术装备，开展中药注射剂生产过程全程质量控制技术研究并实现产业化示范；建立了热毒宁注射剂关键工艺环节的全过程质量检测系统，实现提取、浓缩、醇沉、萃取等工艺过程关键指标的近红外在线检测，提高热毒宁等品种生产过程产品质量控制水平。预计在2013年，采用新改造的生产线后江苏康缘中药注射剂的销售额将增长10%-15%，其中热毒宁将有望突破9亿元，经济效益十分显著。