海洋天然产物的化学研究进展及其生理活性综述

海洋天然产物的化学研究进展及其生理活性【摘要】：目的：综述海洋天然产物的化学成分研究进展以及它的生理活性。方法：查阅相关文献，采用文献追踪的方法对海洋天然产物的化学成分以及生理活性进行分析归纳。结论：海洋资源丰富，值得我们继续深入研究。【关键词】：海洋天然产物化学成分生理活性一前言海洋是地球生命的摇篮，环境的调节器,是世界物质资源的宝库。海洋约占地球表面积的71％，动物界32个门类中，有26门生活在海洋中，约有50余万种动物和13000多种植物生活在海洋环境之中，占地球上生物物种总数的80％，其中仅低等海洋生物物种就达15万种～20万种，海洋生物资源十分丰富。但目前人们对海洋生物的认识仍相当有限，利用率仅1％左右，因此海洋天然产物亟待我们去研究与开发[1]。海洋天然产物的特异结构和药理作用是陆源生物所无法比拟的．海洋药物具有显著的药理稳定性和强效性，毒副作用相对较小，对防治癌症、艾滋病、心脑血管病、老年病等疑难病症具有独特效廊，已成为开发新药、特药的主要方向之一[2]。本文从海洋天然产物的主要化学类型及其各种生理活性方面对目前国内外海洋药物的研究现状及进展进行了综述。二海洋天然产物主要化学类型1大环内酯类大环内酯类是海洋生物中常见的一类化合物,研究表明大环内酯类化合物通常有抗肿瘤活性。如早期发现的Ecteinascidin743(Et-743)为含有四氢异喹啉的海洋大环内酯类生物碱,对晚期软组织癌症如直肠癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等疗效显著,2007年9月欧盟已批准该药(商品名Yondelis)用于晚期软组织肿瘤的治疗,从而成为第一个现代海洋药物[3]。从Amphidinium属不同的菌株培养液中分离得到45个含12～26元环不等的大环内酯类化合物,如amphidinolidesB、C、J、H、N和amphidinolidesB4等,这几个化合物具有很强的细胞毒性[4]。2聚醚类化合物聚醚类化合物是海洋生物二次代谢物中最重要的成分之一,也是最重要的海洋毒素。此类化合物具有结构新颖特殊、分子量很大甚至超大、生物活性超强且剧毒、作用机制独特等特点，如著名的西加毒素、岩沙海葵毒素,刺尾鱼毒素、虾夷扇贝毒、大田软海绵酸等。目前已发现海洋聚醚类毒素类化合物约100余个。研究表明,聚醚类毒素有望在研制新型心血管药物和抗肿瘤药物中发挥重要作用。最近从鱼类和藻类中又分离到几个CTX的同系物,目前共发现30多个该类化合物[5]。3海洋萜类海洋萜类的生物活性也比较广泛，如海洋二倍半萜的生理活性主要包括细胞毒性、抗微生物、拒食抗血小板凝聚等，尤其是在抗炎活性方面更为突出。在陆生生物中比较少见的二倍半萜类化合物在海洋微生物和海绵中却较多发现，有报道[6]1996～2006年间仅从海绵中分离出的呋喃二倍半萜就达260多个。从中国台湾南部海岸采集的软珊瑚Sinulariaflexibilis中分离得到了10个西松烷型二萜类成分flexilarinsA～J,其中flexilarinD表现出很强的抗Hep2肿瘤细胞毒性[7]。4海洋生物碱类在海洋生物中也存在着类似陆生植物那样数量众多、生理活性特殊、结构复杂的生物碱类化合物,如最著名的含有胍基(guanidyl)的生物碱河豚毒素TTX等。除河豚毒素外,含有胍基的著名海洋生物碱就是石房蛤毒素类化合物。目前已发现STXs类化合物30多个。2008年从加拿大Alexandriumtamarense中又检测出5个石房蛤毒素的类似物[8],现已确定了其中4个化合物的结构,它们的发现扩充了PSPs毒素类的结构类型。5海洋肽类化合物海洋肽类特别是环肽化合物的发现是近年对海洋天然产物研究的一个重要成果,目前已从海洋生物中分离出300多种海洋环肽类化合物。具有抗炎活性的海洋环肽类化合物从前很少有报道，但从海绵Theonellaswinhoei中分离得到了2个新的环肽类化合物perthamidesC、D,体内实验表明其具有显著的抗炎活性，更深入的活性研究正在进行中[9]。6C15乙酸原类化合物此类化合物指从乙酸乙酯或乙酰辅酶A生物合成的一类非萜类天然产物,主要发现于红藻Laurencia属中,分子中多含有氧原子和卤素原子。最近从希腊南部海域生长的红藻Laurenciaglandulifera中分离出来5个含八元醚环、侧链端基为顺式烯炔结构(cisene-ynemoiety)的C15乙酸原类化合物[10]。含有丙二烯或乙炔键的海洋次生代谢产物如从红藻Laurenciadecumbens中得到的laurendecumallenesA、BlaurendecumenynesA、B也属于C15-乙酸原类化合物,其中laurendecumenyneA还含有过氧基团[11]。在对日本海域的红藻Laurencia的代谢物化学成分的进一步研究中[12],发现了1个结构新颖的C15-乙酸原类化合物。这些化合物的发现再次证明了海洋中的溴原子在此类物质的生物合成途径中很可能起到非常重要的作用。7海洋甾体类目前从海洋生物二次代谢物中已发现超过50个甾体类化合物,其大多与陆生甾体类化合物具有迵然不同的结构,如在结构上含有较多的含氧取代基、C17位上没有侧链或仅含烷基化的侧链或侧链在12个C之间以及不同的立体取代构型等等。含多个氧原子的甾体类化合物具有更好地参与细胞增殖作用,很可能是潜在的治疗癌症的药物。文献[13]对海洋甾体类化合物进行了非常全面的总结。8含硫大环化合物2007年完成了第1个海洋环状多硫化合物2-methylpropane-1,2-dithio的全合成[14]。最近从生长在中国广东的红树林Bruguieragymnorrhiza中首次发现[15]2个含多硫原子的十元环化合物,其生物活性研究正在进行中。这些特殊结构化合物的发现再次表明含硫大环化合物结构的复杂性和多样性。9前列腺素类化合物前列腺素类化合物是一类具有重要生理活性、含20个碳的不饱和脂肪酸衍生物从海洋生物柳珊瑚中发现前列腺素类化合物曾经是海洋天然产物研究最重大成果之一,它们的发现不但推动了对前列腺素类化合物研究的发展,也促进了对海洋生物活性物质更深入的研究。目前从海洋生物中得到的前列腺素类化合物约有90个。研究表明前列腺素类除了具有前列腺素样活性外，还表现出一定的抗肿瘤活性,如从日本海洋动物Palythoakochii中分得的PGA2具有与紫杉醇相同的促微管聚集作用机制,但细胞毒性较紫杉醇弱[16]。10其他类型的海洋天然产物三海洋天然产物的主要生理活性1抗肿瘤研究海洋天然化合物已被作为抗肿瘤候选药物进入了临床前或临床研究阶段。海洋天然抗肿瘤活性产物的作用机制呈现多样性，主要包括以下几个方面：（1）干扰肿瘤细胞有丝分裂和微管聚合而直接杀伤肿瘤细胞；（2）调节蛋白激酶C合成；（3）抑制蛋白质合成；（4）增强机体自身防御体系，诱导白细胞介素2、肿瘤坏死因子、干扰素等分泌；（5）抑制肿瘤新生血管形成。Didemins是由Rinehart等从加勒比海岸的海鞘科背囊动物Frididemnumolidum中分离提纯得到的环肽类抗肿瘤活性成分，分为A、B、C、D、E等类型。人类瘤原细胞实验证实其有抗多种肿瘤细胞的活性，尤以子宫癌、肺癌、胃癌、间皮瘤和肉瘤最为明显。DideminsB活性最强，是由7个氨基酸和2个羧酸组成的带有分支的环缩肽，是第一个进入临床研究的海洋抗肿瘤药物，在低浓度时（0.01μg/ml）时即对乳腺癌、卵巢癌、肾癌、白血病、间皮瘤及肉瘤等具有较强抗癌活性；其能抑制DNA、RNA以及蛋白质的合成，对黑色素瘤细胞株B16细胞周期作用的研究表明，DideminsB能杀伤各期细胞，尤以G/S期细胞最为敏感。目前已能人工合成并进入II期临床试验，但在推荐剂量范围内无明显疗效，加大剂量时会出现毒性反应（心脏毒性最严重），临床上已停用[17]。Bryostatin1是Pettit[18]等1982年在P388白血病跟踪时从草苔(Bugulaneritina)中分离发现的抗肿瘤活性成分，属大环内酯。它是一种蛋白激酶C促进剂，不仅可以抑制肿瘤细胞增长，活化淋巴细胞，还有免疫调节、促进血小板凝聚、促进生血功能，增强记忆力等功能。药理研究表明，该化合物有很强的抗肿瘤活性，虽然没有抗菌的作用，但能抑制RNA合成，对蛋白激酶有很强的结合力，能够刺激蛋白磷酸化及激活完整的多核形白细胞，对P388白血病细胞的IC50为0.89ug／mL[19]。最近的临床试验表明，它与紫杉醇联合治疗晚期食道癌具有一定的协同作用，而与顺铂联用治疗复发性子宫癌却未看到明显的临床疗效[20]。2抗心脑血管疾病研究Dehme等人于1973年在头足类动物麝香峭中发现具有高效降血压作用的天冬酰胺-4-11麝香峭素衍生物肼类化合物该物质在试管内有促进血管壁的纤维蛋白分解的活性。从Anisodorisnobilis中分离的Doridosine属于核苷类化合物．实验研究表明[21]，该化合物可减慢心率和减弱心肌收缩力，舒张冠脉血管，增加冠脉流量，因此具有持续的降压作用。藻酸取酯钠(PSS)即藻酸丙酯硫酸酯钠是在褐藻酸钠分子的羟基及羧基上，分别引入磺酰基及丙二醇基所形成的双酯钠盐。临床研究表明,该药对缺血性心脑血管疾病及高血酯粘率具有良好的临床效果。目前已研制出其替代品甘糖酯[22]。3抗艾滋病研究1987年，齐多夫定(AZT)是全球第1个被批准应用于临床的抗艾滋病药物，并取得令人瞩目的疗效。生产AZT的重要原料胸腺嘧啶脱氧核苷就是从鲱鱼精液中提炼而成的海洋药物。该药在HIV感染的细胞内，通过胸苷激酶、胸苷酸激酶的磷酸化作用，形成活化型三磷酸体(azttp)，azttp可竞争性地抑制病毒逆转录酶和终止DNA链增长，从而阻碍病毒繁殖。有研究表明AZT仅能改善临床症状却无法根治艾滋病，加上价格昂贵，且在临床应用中发现了HIV对其的耐药性及严重的毒副作用，例如肝、肾和骨髓毒性[23]，使得众多的医药专家重新把寻找目标投向海洋生物。Pereira等[24]从巴西海藻(ictyotamenstrualis)的二氯甲烷／甲醇提取物中分离出两个二萜类化合物Da-1和AcDa-1。试验中将两个化合物加在被HIV病毒感染的PM细胞上，结果表明Da-1和AcDa-1都抑制了HIV-1转录，从而影响了病毒的复制。SAE(seaalgalextract)是自太平洋裂腊藻(Schizypeniapacifica)中提取的一种硫酸多糖，其分子量大于100000道尔顿。研究表明，SAE是RT(reversetranscriptase逆转录酶)的特异性抑制剂，可控制HIV的RT，而且对其它病毒的此种酶也有抑制作用[25]。当SAE的浓度为2×10IU／mL时可抑制92％以上的病毒逆转录酶的活性，而对正常细胞的生长无影响。硫酸多糖能干扰HIV病毒吸附和渗入细胞，并可与HIV形成无感染能力的多糖-病毒复合物，激活和改善机体的免疫系统，抑制HIV的复制而发挥抗HIV作用。4抗衰老研究[26]传统朴肾壮阳药海龙、海马、海狗肾、海虾等均有较好的抗衰老作用。这些药物可以增强人体的机能，增加体内前列腺素的分泌，并对影响人体衰老的自由基有清除作用。藻类提取物有较强的抗氧化、抗衰老能力，其作用不亚于人参，用后可使人改善睡眠质量、增强食欲、增加抗病能力和耐受力。牡蛎的抗衰老作用被日益重视，它能干扰花生四烯酸的代谢．有明显增加机体免疫力、增加细胞免疫作用、增加SOD的抗氧化作用、增加肝脏解毒功能以及抑制血小板的凝集作用。从扇贝中提取的水解物中分离出的胶原蛋白具有较好的皮肤抗衰老作用。海洋生物中含有的类胡萝b素类物质列人体有较好的调节免疫和抗衰老作用，可有效地清除O2·自由基和H2·自由基，通过抗氧化作用保护动物细胞免受自由基的破坏。这些含类胡萝b素类物质的海洋生物有细菌、海藻、软体动物、节肢动物、原索动物、棘皮动物和鱼类等。此外，海洋鱼类所含有的不饱和脂肪酸类物质n·3系列不饱和脂肪酸为人体必需脂肪酸，该物质在人体内不能合成，对人大脑发育具有显著影响。四结语海洋面积占整个世界的