科学研究的创新意识与求异思维

科学研究的创新意识与求异思维南方医科大学俞守义教授2010.12.29学习篇一、提高心智生活水平（自我教育能力）从哲学观点来说，所谓心智生活水平包括二个方面：心灵生活——“心灵愉悦”，表示学习知识的乐趣心智生活智力生活——“智力快乐”，表示运用智力的乐趣二、科研意识培养科研机遇平等，结果不同！善于对事物的细微观察好奇性学—问—思—辨—行！三、培养强烈的创新意识——民族生存的灵魂，国家兴旺的源泉！——个人事业不断进取的关键四、培养创新科研意识——创新贯彻科研活动的始终Ö设计创新Ö方法Ö理论Ö成果Ö艺术Ö包装Ö营销方式、渠道Ö管理体制•创新性是一切科研工作的生命，是科学发展的动力临床科研的创新性、科学性与求异思维（一）创新的本质在人类物质文明、精神文明的一切领域，一切层面上能先于他人，见人所未见，思人所未思，行人所未行，从而获得人类文明的新发展、新突破。（二）创新的思想源泉是求异思维，敏于生疑，敢于存疑，勇于质疑。由此就能不断地产生新异的、多彩的、多元的发展性、创新性、突破性的新构思、新思想、新思维。（三）科学的本质是人类世世代代以每个人的有限认识能力，去探究无限的外界客观存在和客观规律的一个永无止境的过程。科学又总是后人不断发现前人认识中的缺陷、不足、错误，并予以修正、补充，乃至推翻其中某些错误结论而前进、而发展的。（四）科学精神的内涵包含五大要素：客观的依据理性的怀疑多元的思考平权的争论实践的检验“疑”字是核心，是关键。理性的怀疑，不疑不会有异，无异不会有新。只有：生疑→存疑→质疑，才能有新发现，新发明。求异思维从孩童期培养。五、科学精神，“疑”为核心客观依据理性怀疑多元思考平权争论实践检验疑为核心敏于生疑敢于质疑勇于质疑娃娃抓起六、求异思维是创新源泉逆向思维异位反思自主思维排忧思维七、文化底蕴是生疑的物质基础八、创新与继承的关系创新是最佳的继承继承为了更好的创新科研设计篇前言只有经过正规科研设计才能得出正确结论1.伤寒:1880年由艾伯发现发现伤寒杆菌，16年后(1896年)开始广泛应用，但过了66年(1962年)，才由南斯拉夫伤寒全国委员会通过现场(实验)流行病学的研究方法，才作出适当评价。2.卡介苗:1921年问世，30年后(1951年)经现场评价，才作出肯定结论。3.脊灰苗:1909年发现病原体，45年后（1954年）其疫苗问世，经现场评价，才作出肯定评价。4.百日咳:1900年发现病原体(痰涂片)，用甲醛灭活制成疫苗，初期的研究结论互相矛盾，46年后(1946年)经大规模现场调查1万人，严格分组，最终证实其效果。5.英年早逝:2006年，一位权威性的作者误报：中关村、北大、清华科研人员的平均年龄为53岁(2004年全国普查的平均年龄为73岁)。一、科研设计的一个基本原理基本原理必须尽量使实验效应(effect)是处理因素(treatmentfactor)所引起，即:T→e二、临床科研设计的两个基本原则(一)两组间非处理因素均衡一致原则用公式表示如下：基本原则的公式表示T1+N1Te1+Ne1T2+N2Te2+Ne2N1=N2T1T2:处理因素Te1Te2:T产生的效应N1N2:非处理应素Ne1Ne2:N产生的效应例1食管癌的病因研究(病例对照研究)居住年限病例组人数对照组人数合计10~25~30~35~40合计1117311960138123026195113823475738111276西安市食管癌病例与对照居住年限的均衡性检验χ2=4.81，P＞0.05例2新生儿黄疸是否与母亲临产时使用催产素有关？•1972年～1986年争论14年，6篇支持，6篇反对。•台湾妇产科一位学者从1986年5月～12月按下列标准从就诊病人中选取206例合格病例，进行各种条件严格控制的前瞻性研究。------研究对象与研究方法1．纳入标准与排除标准队列研究设计应规定明确的纳入与排除研究标准。纳入标准：孕妇健康、胎儿足月、经阴道生产，胎儿为单胎头位，新生儿出生后至少能在婴儿室观察5天。排除标准：有溶血性疾病与低体重婴儿。根据产妇的生产情况，206例分成三组:Ⅰ组：60例，完全由催产素导产；实际为暴露组，为暴露I组。Ⅱ组：95例，自然生产加催产素催产；实际也是暴露组，为暴露组。Ⅲ组：51例，完全为自然产程，未用催产素，这为非暴露组。2．分组3．给药方式静脉点滴给药，用含电解质的溶液溶解催产素，催产素浓度为5U/500ml。------结果1.三组研究对象的均衡性作者把三个组之间可能影响研究结果的主要变量作了比较，结果表明这些影响因素在三组之间无显著差异（P＞0.05）（表1）。表1三组之间主要变量的比较变量I组II组III组性别（男/女）婴儿体重（均数，g）孕期（周）母乳喂养（％）Apgar记分（1min/5min）器械助产率（％）硬膜外麻醉地美露AFP（ng/ml）28/32322840.1608.9/9.6282212634744/51327040.9558.7/9.3352311247825/26328639.9668.8/9.533121092882.三组新生儿总血清胆红素水平（计量资料）比较三组新生儿出生后第一、第三、第五天的总血清胆红素，用ｔ检验处理，未见显著差异（P＞0.05）（表2）。表2三组新生儿的血清总胆红素（10mg/dl，x±S）时间Ⅰ组Ⅱ组Ⅲ组第一天第二天第三天4.9±1.59.2±2.29.9±2.85.1±1.79.1±3.09.1±3.44.9±1.49.6±2.510.0±3.33.三组新生儿高胆红血症比例的比较（计数资料）如果把1次或多次的血胆红素值≧10mg/dl作为高胆红素血症，则三组新生儿之间的高胆红血症的比例，用χ2检验无显著差异。如果把这个“界线”定为≧12mg/dl或≧15mg/dl，三组之间仍然没有统计学上的差异（P＞0.05）（表3）。表3三组新生儿高胆红血症的发生率血清胆红素Ⅰ组（N＝60）Ⅱ组（N＝95）Ⅲ组（N＝50）人数%人数%人数%≧10≧12≧153917364.028.03.35634359.036.03.22617352.034.06.0------结论由上述结果，作者认为如果生产过程中，使用的催产素量不多，输入的溶液又含有电解质，也即如上述研究中的给药方式，则新生儿高胆红血症与应用催产素无关。根据设计原则提出的四种设计模式①T与N四种不同关系的临床设计方案﹡T1+N1e1+n1﹡T2+N2e2+N2﹡(正确)②T与N四种不同关系的临床设计方案﹡T1+N1e1+n1﹡T2+N2e2+N2﹡(正确)③T与N四种不同关系的临床设计方案﹡T1+N1e1+n1﹡T2+N2e2+N2④T与N四种不同关系的临床设计方案﹡T1+N1e1+n1﹡T2+N2e2+N2(二)对照、随机、重复原则对照：1.是研究工作成败之关键；2.对照组、试验组必须保持均衡一致！可比性；3.是控制各种混杂因素的基本手段；4.正确的对照组可以平衡非处理因素对结果（e）的影响，使处理因素（T）的效应（e）充分表现出来，即T→e。随机•采用随机化原则来分组、干预，是使各组间非处理因素均衡一致的主要方法，也是实验数据统计处理的基础；•可以减少各种主、客观因素造成的偏倚，减少系统误差，从而提高实验的准确性（即效度）；•也是防止各种混杂因素的重要手段之一；•随机不等于随意。重复•按对照组和试验组都必须要保证一定的样本含量，以控制随机误差，从而提高实验的精确度（即信度）。ס（标准差）•סx(标准误)=N（样本量）三、临床科研设计的三要素临床科研一般是观察或阐明某个或某些研究因素作用于研究对象而产生的效应或影响。因此，它的主要组成必然是:研究因素研究对象三大要素研究效应/影响（一）研究因素•根据研究目的而施加于研究对象并能产生效果的因素为研究因素/处理因素。反之，与研究目的无关的其他因素都叫非处理因素（如个体特征，环境特征，气候特征等）。1.研究因素的内容：(1)外界强加于研究因素的，如生物因素、理化因素、营养、药物。(2)研究因素本身就具有的某些特征，如性别、年龄、体重。(3)研究对象体内环境产生的有害因素，如遗传、代谢、心理。(4)医生给予的干预因素。2.研究因素的构成：单因素、多因素及不同水平3.研究因素的强度4.研究因素的实施方法(二)研究对象研究对象：是指研究因素作用的客体。选择研究对象是一个十分重要的问题（1）正常人，在研究某项正常人指标或评价预防措施的效果时常用（2）病人1.确定诊断标准，尽量采用客观指标。如病理学、微生物学、免预学、X线、心电图、内窥镜、断层扫描等2.多次核实诊断3.规定对象的纳入和排除标准4.确定对象的数量、分组的方法5.对象的代表性6.注意对象的病情，坚持采用轻症患者的标准7.用志愿者要慎重例1：“血管内皮功能障碍对胰岛细胞分泌功能的影响”……研究对象:纳入条件年龄：35－55岁无高血压和糖尿病史无心、肝、肾及其他疾病排除条件高血糖II型糖尿病史糖耐量减低/空腹血糖正常肥胖：按WHO1998年诊断标准：体重指数（BMI）正常25BMI超重/肥胖糖尿病：按WHO1990年II型糖尿病诊断标准。例2：经常吸烟——平均至少1支/日，持续1年偶然吸烟——平均1支/日，持续1年戒烟——停止吸烟1年(三)效应和观察指标效应：是指研究因素作用于研究对象产生的结果，及观察结果的指标。1选择指标的条件(1)指标的关联性(2)指标的客观性，如随机分组、采用多人盲法读X片等(3)指标的准确性（accuracy）、精确性（precision）即重复性(4)指标的灵敏性（sensitivity）(5)指标的特异性（specificity）(6)指标数量适宜，主要采用能反映效应本质的指标(7)明确各项指标观察的统一要求，如观察方法、时间、间隔、次数、期限、记录方法等四、临床科研设计模式（一）临床科研种类1.观察性研究（observationalstudies)2.试验性研究(experimentalstudies)，即临床试验（clinicaltrials)。3.多学科多中心研究（multiple-centerstudies）(二)临床科研方法汇总（1）观察性研究设计病例报告描述性研究病例分析（临床研究初级阶段）经验总结观察性研横断面研究究设计病例对照研究分析性研究（临床研究深入阶段）队列研究病例与对照不匹配成组匹配病例对照研究病例与对照匹配配对研究套式病例对照研究前瞻性历史性双向性队列研究过去现在将来收集队列随访收集队列随访回顾性前瞻性双向性队列研究（2）试验性研究设计临床研究的试验性研究即临床试验，实际上可以把它看成是一种特殊类型的队列研究。所不同的是研究者可以设计对照组和治疗组并随机化分组。依据设计对照组的方法不同，临床试验设计方案可分为六种①随机对照实验（RCT）符合标准的研究对象研究对象随机分组（合格对象）有效试验组(实验措施）无效有效对照组(对照措施）无效②随机对照双盲试验（RCBT）③交叉试验（COD）试验组实验有效（A组）措施无效研究合格随机对象对象分组对照组对照有效（B组）措施无效对照组对照有效（A组）措施无效试验组试验有效（B组）措施无效洗脱期④自身前后对照试验有效研究合格试验对象对象措施无效有效对照措施无效洗脱期⑤非随机同期对照试验（NRCCS）和历史对照试验这两个试验的共同点是：对照组并非由随机化方法决定，而是依据不同的地点、不同的时间来选择。前者是指在不同医院间选择，后者是指不同时期的前后对照。这些对照组的选择常存在选择性偏倚，两组间的基线状况往往不一致，从而影响结果的正确性，所以应用受到限制。⑥序贯试验•不事先确定样本含量；•一个试验一对受试者参加；•实验结束立即进行结果分析；•待可下结论时立即停止试验。⑥序贯试验示意图y接受冠心宁拒绝冠心宁0n（三）多学科或多中心协作研究1.多学科研究是提高研究水平的有效方法，也是现代研究发展方向。2.多中心研究是指在不同地区、不同单位，同时开展某一项研究，以提高研究结果的论证强度。注意：上述两种研究