消化性溃疡治疗进展

消化性溃疡的治疗进展消化性溃疡主要指胃溃疡和十二指肠溃疡，因其发病与胃酸和胃蛋白酶的消化作用有关,故称为消化性溃疡,其常见的并发症有出血、穿孔、幽门梗阻和胃溃疡的癌变。该病的发生与多种因素有关,其机制较为复杂,概括为胃、十二指肠黏膜侵袭因素和黏膜自身防御-修复因素之间失衡所致。侵袭因素主要有胃酸、胃蛋白酶、微生物(如幽门螺杆菌)、非甾体抗炎药(NSAID)等。自身防御-修复因素主要有上皮前(黏液屏障)的黏液、碳酸氢盐;上皮细胞(黏膜屏障)及其功能、碳酸氢盐和更新速度;上皮后丰富的毛细血管网;其他尚有前列腺素、表皮生长因子等。当侵袭因素增强和(或)自身防御-修复因素减弱时就可出现溃疡。GU和DU在发病机制上有所不同,前者主要是自身防御-修复因素的减弱,而后者主要是侵袭因素的增强。近20余年的研究和临床资料充分证明了幽门螺杆菌感染是消化性溃疡的主要病因,但最终形成均由于胃酸和胃蛋白酶自身消化所致。目前对该病的药物治疗主要应采取根除幽门螺杆菌、抑制胃酸和保护胃黏膜的原则。1.抑酸治疗消化性溃疡的抑酸治疗药物首选质子泵抑制剂(PPI)。PPI能不可逆性抑制胃壁细胞泌酸小管的H+-K+-ATP酶活性,持续抑制胃酸分泌。胃内pH3、每天持续18小时以上即可有效促进溃疡愈合。目前,临床上常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、潘妥拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等,治疗十二指肠溃疡疗程为4周,胃溃疡为6周～8周,通常内镜下溃疡愈合率均在90%以上。雷贝拉唑和埃索美拉唑属于新一代PPI,抑酸作用较强。新近上市的艾普拉唑具有抑酸作用时间长(t1/2=3.6h,奥美拉唑t1/2=0.7h)、作用强、不经CYP3A5和CYP2C19代谢等特点,临床试验证实其治疗胃溃疡和十二指肠溃疡的疗效和安全性与奥美拉唑相似。在一项随机、平行、双盲、对照试验中,将212例胃溃疡和306例十二指肠溃疡患者分为三组,分别采用每天奥美拉唑20mg、艾普拉唑5mg和艾普拉唑10mg治疗4周。治疗前后分别用内镜评价溃疡分级和愈合情况。71.8%的胃溃疡患者和85%的十二指肠溃疡患者完成试验。结果显示,三个治疗组的胃溃疡愈合率分别为64.29%、67.14%和63.89%,十二指肠溃疡为78.85%、83.65%和78.57%。疗程结束后90%的患者症状消失,无明显不良反应。2.根除幽门螺杆菌治疗幽门螺杆菌感染为消化性溃疡最重要的病因之一。大量临床研究已证实,消化性溃疡患者的幽门螺杆菌检出率显著高于普通人群。如前所述,PPI抑酸治疗能够促使溃疡愈合,但停药后大多数患者很快复发,而根除幽门螺杆菌后溃疡复发率明显下降。我国和国际上的主要指南均明确推荐幽门螺杆菌相关消化性溃疡必须根除幽门螺杆菌。但我国医师对指南的遵从性尚不能令人满意。根据我国27个省市300多家医院3998例消化性溃疡的调查分析,幽门螺杆菌阳性者2039例(51.0%),接受根除治疗者1015例(49.8%),1211例(30.3%)未检测幽门螺杆菌。经过近30年的临床实践,标准的幽门螺杆菌根除治疗方案已经获得广泛共识。国际上近年来发布或更新了多个幽门螺杆菌相关指南或共识。我国2008年“消化性溃疡病诊断与治疗规范建议”推荐的一线治疗方案是以PPI为基础的三联治疗(PPI+阿莫西林+克拉霉素),三种药物均采用常规剂量,疗程7d～14d。幽门螺杆菌根除率在70%～90%。为提高根除率,在治疗消化性溃疡病时建议采用10天疗法。最近更新的第二版亚太幽门螺杆菌感染共识指南推荐采用以PPI为基础的7天三联疗法(PPI+阿莫西林+克拉霉素),同时推荐以铋剂为基础的四联疗法亦可作为一线治疗。虽然荟萃分析结果显示延长疗程到14天比7天根除率略有优势,但考虑到价-效比、副作用和患者遵从性等因素,不推荐14天疗法。补救治疗方案包括以前未用过的标准三联治疗、铋剂为基础的四联治疗(PPI每日2次,铋剂240mg每日2次,甲硝唑400mg每日2次或3次,四环素500mg每日4次,7天～14天)、左氧氟沙星为基础的三联治疗(PPI,左氧氟沙星250mg或500mg,阿莫西林1g,每日2次,10天)和利福布丁为基础的三联治疗(PPI,利福布丁150mg,阿莫西林1g,每日2次,7天～10天)。在以PPI为基础的三联治疗中,CYP2C19多态性可能影响幽门螺杆菌根除率。在临床实践中,补救治疗时适当选择PPI或增加剂量较CYP2C19基因分型更为实用。根除治疗成功后幽门螺杆菌再次转为阳性,包括再燃(recrudescence)和再感染(reinfection)两种可能。近年来多项研究表明,再燃可能是幽门螺杆菌感染复发的主要因素,应对幽门螺杆菌再次进行根除治疗。序贯疗法(sequentialtherapy)治疗幽门螺杆菌感染具有疗效高、耐受性和依从性好等优点。目前推荐的序贯疗法为10天:前5天,PPI+阿莫西林,后5天,PPI+克拉霉素+替硝唑;或前5天,PPI+克拉霉素,后5天,PPI+阿莫西林+呋喃唑酮。据报道序贯疗法有效率90%以上,且对耐药菌株根除率较其他方案为高。最近研究发现序贯治疗和四联药物同时治疗同样有效。最近更新的第二版亚太幽门螺杆菌感染共识指南不推荐序贯疗法作为一线治疗方案,理由是目前的资料不够完善及可能存在发表偏向,尚需进行多中心、多地区随机试验以验证其是否真正具有优越性。3.保护胃黏膜消化性溃疡的愈合质量,要求愈合溃疡的疤痕较厚,黏膜腺体结构较为正常,腺体间结缔组织较少。良好的愈合质量是预防溃疡复发的重要先决条件之一。为保证消化性溃疡的愈合质量,在根除Hp和抑酸的同时应给予黏膜保护剂,此类药物多有中和胃酸和促进黏膜自身防御-修复因素的作用。主要有硫糖铝、铝碳酸镁、胶体铋和前列腺素类药物,如米索前列醇、替普瑞酮、瑞巴派特等。(1)硫糖铝:是一种含有8个硫酸根的蔗糖铝盐,其主要作用是:口服后在酸性环境中,离子化形成硫酸蔗糖复合阴离子,紧密粘附在溃疡基底带正电荷的坏死组织的蛋白上,形成一层保护膜,阻止胃酸和胃蛋白酶对溃疡的消化作用;与胆盐和胃蛋白酶结合,降低其对黏膜的损伤作用;促进黏液和碳酸氢盐的分泌,增加黏液屏障;促进局部前列腺素的合成和释放,增加表皮生长因子的分泌,改善黏膜血流而起到保护黏膜的作用。常用剂量为4.0g/d,餐前及睡前口服。长期服用可出现便秘。(2)胶体铋:胶体次枸橼酸铋是氢氧化铋和枸橼酸的络合盐。其主要作用是:在酸性环境下形成不溶性铋盐,覆盖于溃疡表面,阻断胃酸、胃蛋白酶的侵袭作用;促进前列腺素的合成并延缓其降解;刺激黏液和碳酸氢盐的分泌并增加黏膜血流量;可使表皮生长因子聚集于溃疡部位,促进愈合;杀灭Hp。因CBS含有铋剂,不宜长期服用,以免体内过量蓄积,短期服用除可表现为黑舌和黑粪外,不良反应较少。常用剂量为480mg/d,分2次或4次餐前30min口服。(3)前列腺素:人胃肠黏膜含有并能合成多种PG,主要为PGE1和PGE2,具有抑制胃酸分泌和保护胃十二指肠黏膜作用,由于天然PG体内半衰期很短,临床上常用其人工合成品,较广泛应用的是人工合成的前列腺素E1类似物米索前列醇,其主要作用是:抑制组胺刺激的壁细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的产生,减少胃酸分泌;刺激黏液和碳酸氢盐分泌,增强黏液屏障;增加黏膜血流。用法为800μg/d,三餐前及睡前分次口服,疗程4～8周,治疗4周DU愈合率为50%～80%,GU愈合率为38%～54%。主要不良反应有腹痛和腹泻,因其有子宫收缩作用,孕妇禁用。其他制剂有人工合成的前列腺素E2类似物恩前列素。(4)替普瑞酮:为萜的衍生物,作用为促进胃黏液分泌,促进黏液糖蛋白及磷脂的合成、促进前列腺素合成、改善胃黏膜血流量,有时有便秘,腹泻,肝脏GPT升高,胆固醇升高,头痛等。(5)瑞巴派特:作用为增加胃黏液量、增加前列腺素合成、增加胃黏膜血流量、清除氧自由基、促进EGF及其受体表达。不良反应为可有白细胞减少,肝脏GPT升高,血尿素氮升高,眩晕等。(6)麦滋林:有效成分为L-谷氨酰胺,是从卷心菜中分离出的氨基酸,作用为促进前列腺素合成、营养胃黏膜,促进细胞增殖。不良反应偶有GPT升高、颜面潮红、便秘、腹泻等。(7)铝碳酸镁可覆盖溃疡形成保护膜、增加碳酸氢盐及黏液糖蛋白分泌、促进前列腺素释放、增加胃黏膜血流、清除氧自由基系统、增加EGF及bFGF释放,该药物尚有抗酸及吸附胆汁酸盐的作用,更适合伴有胆汁反流的患者。以上药物可根据临床表现的不同,选择1～2种应用。长期服用NSAID者发生消化性溃疡的危险性可增加4～5倍,甚至更高,故对于NSAID相关性溃疡应尽量停用或减少NSAID剂量。已有的研究表明,该类药物所致的胃黏膜损害可被胃内pH的升高抑制,对未能中止NSAID者应首选PPI治疗,应用H2RA常规量的倍量亦可达类似作用。对服用NSAID相关性溃疡存在Hp感染者亦应根除。