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栓剂的制备化学与药学实验教学中心一、实验目的1.掌握热熔法制备栓剂的工艺过程和操作要点。2.掌握置换价测定方法及应用。3.熟悉栓剂基质的分类和应用。4.了解栓剂的质量评价。二、实验原理栓剂：指药物与基质均匀混合后制成的具有一定形状和重量的专供腔道给药的固体制剂，它在常温下应为固体，但遇体温时应能溶化或软化。目前，常用的栓剂有肛门栓和阴道栓。肛门栓一般做成鱼雷形或圆锥形，阴道栓有球形、卵形、鸭舌形等。栓剂的生产模型栓剂的生产模型(鱼雷型)栓剂的生产模型(扁鸭嘴型)栓剂的基本组成是药物和基质。油脂类基质：可可豆脂、半合成脂肪酸酯、氢化植物油等水溶性基质：甘油、明胶、聚乙二醇等基质栓剂的制备方法栓剂的制备方法有搓捏法、冷压法和热熔法。脂溶性基质可采用三种方法中的任何一种，水溶性基质多采用热熔法。栓剂的制备方法热熔法（常用）栓模→洗净、擦干→润滑模具基质→熔融→药物溶解或混悬注模→起模→干燥或整理→包装→成品栓剂的制备示例化胶注模栓剂的制备示例成型拆模栓剂的制备示例成品为了使栓剂冷却后易从模型中推出，灌模前模型应涂润滑剂。水溶性基质涂油溶性润滑剂，如液体石蜡；油溶性基质涂水溶性润滑剂，如软皂乙醇液。置换价置换价（displacementvalue）是用以计算栓剂基质用量的参数，一定体积：药物的重量与同体积基质重量之比值称为该药物对某基质的置换价。用同一模型所制得的栓剂容积虽相同，但其重量则随基质与药物密度的不同而有区别，一般是以可可豆油为标准。如主药的密度与可可豆油相同时，药物可置换等重的可可豆油；如主药的密度为可可豆油二倍时，则主药的体积仅占等重可可豆油的一半。主药的重量与同体积可可豆油的质量比值即称为置换价。由此可见，置换价即为药物的密度与基质密度之比值。置换价（f）=药物密度/基质密度同药物不同基质，同基质不同药物其置换价不同。栓剂模型的容积是固定的，通常指的1g或2g栓剂是指纯基质（常为可可豆脂）栓的重量，由于药物与基质相对密度不同，加入药物所占体积不一定是等重量基质体积，特别是密度小的药物占有的体积更大，为使栓剂含药量准确，必须测定置换价，从而准确计算基质用量。测定方法如下：做纯基质栓，称其平均重量为G，另制药物含量为X%的含药栓，得平均重量为M，每粒平均含药量为W=M×X%，则可用下式计算某药物对某基质的置换价f：f=W/[G-(M-W)]用测定的置换值可以方便的计算出该种含药栓所需基质的重量E：E=G-W/f栓剂的质量评定《中国药典》2005年版规定：栓剂中的药物与基质应混合均匀，栓剂外形要完整光滑；塞入腔道后应无刺激性，应能融化、软化或溶化，并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用；应有适宜的硬度，以免在包装或贮存时变形。缓释栓剂应进行释放度检查，不再进行融变时限检查。除另有规定外，应在30℃以下密闭贮存，防止因受热、受潮而变形、发霉、变质。栓剂的质量检查重量差异融变时限栓剂重量差异的限度应符合下列规定：检查法取栓剂10粒，精密称定总重量，求得平均粒重后，再分别精密称定各粒的重量。每粒重量与平均粒重相比较(凡有标示粒重的栓剂,每粒重量与标示粒重相比较),超出限度的药粒不得多于1粒，并不得超出限度一倍。平均重量重量差异限度1.0g以下或1.0g±10％1.0g以上～3.0g±7.5％3.0g以上±5％融变时限测定栓剂在体温（37℃±1℃）下软化、熔化或溶解的时间。方法：取栓剂3粒，在室温放置1小时后，进行检查。药典规定：油脂性基质的栓剂应在30分钟内全部融化或软化或无硬心；水溶性基质的栓剂应在60分钟内全部溶解。如有一粒不合格应另取3粒复试，应符合规定。三、实验内容一、实验材料与仪器1.实验材料：醋酸洗必泰、阿司匹林、冰片醑、半合成脂肪甘油酯、硬脂酸、甘油、聚山梨酯-80、明胶、氢氧化钠、蒸馏水、2.实验仪器烧杯、玻璃棒、量筒、水浴锅、栓剂模具二、置换价的测定以阿司匹林为模型药物，用半合成脂肪酸酯为基质进行置换价测定。【操作】（1）纯基质栓的制备称取半合成脂肪酸酯10g置烧杯中，水浴加热，待2/3基质熔化时停止加热，搅拌使全熔；待基质呈粘稠状态时，灌入已涂有润滑剂的栓剂模型内，冷却凝固后削去模口上溢出部分，脱模；得到完整的纯基质栓数枚，称重，每枚纯基质的平均重量为G（g）。（2）含药栓的制备称取半合成脂肪酸酯6g置蒸发皿中，水浴加热，待2/3基质熔化时停止加热，搅拌使全熔；称取研细的阿司匹林粉末（过100目筛）3g，分次加入熔化的基质中，不断搅拌使药物均匀分散，待此混合物呈粘稠状态时，灌入已涂有润滑剂的模型内，冷却凝固后削去模口上溢出部分，脱模，得到完整的含药栓数枚，称重，每枚含药栓的平均重量为M（g），其含药量W=M·X%，其中，X%为含药百分量。（3）置换价的计算将上述得到的G、M、W代入式（1），可求得阿司匹林的半合成脂肪酸酯的置换价。【操作注意】（1）半合成脂肪酸酯为油溶性基质，随着温度变化，其体积升高，灌模时应注意混合物的温度，温度太高，冷却后栓剂易发生中空和顶端凹陷（2）若药物混杂在基质中，灌模温度太高则药物易于沉降，影响含量均匀度。故最好在混合物粘稠度较大时灌模，灌至模口稍有溢出为度，且要一次完成。（3）灌好的模型应置适宜的温度下冷却一定时间，冷却的温度不足或时间短，常发生粘模；相反，冷却温度过低或时间过长，则又可产生栓剂破碎。（4）为了保证所测得置换价的准确性，制备纯基质栓和含药栓时应采用同一模具。三、实验部分1.阿司匹林栓的制备【处方】阿斯匹林3.0g半合成脂肪酸酯适量（制成圆锥形肛门栓5枚）【制备】（1）按求得的阿司匹林对半合成脂肪酸甘油酯的置换价，计算每粒栓剂需加的基质重量及5枚栓剂需用的基质重量。（2）称取研细的阿司匹林粉末3g备用。（3）另称取计算量的半合成脂肪酸甘油酯置蒸发皿中，于水浴锅上加热熔化。（4）将乙酰水杨酸分次加入熔融的基质中搅拌均匀，然后趁热注入栓模，接着按上述方法操作，得到栓剂数枚。【操作注意】（1）药物与基质充分混匀。（2）药物需仔细研磨（3）阿司匹林分次加入基质。（4）混合物灌模时温度适宜，过高易引起中空和顶端凹陷，过低难以一次性完成灌模，栓剂的灌模务必一次完成。灌好的栓模应置适宜的温度下冷却一定时间，以保证脱模的顺利进行。（5）模具的安装应准确。2.甘油栓的制备【处方】甘油10g硬脂酸0.8g氢氧化钠0.12g蒸馏水1.4mL（制成圆锥形肛门栓5枚）【制备】取甘油在水浴上加热至100℃，加入研细的硬脂酸、氢氧化钠及水，不断搅拌，使之溶解，继续在85～95℃保温至澄清，趁热灌入涂有润滑剂的模型内，冷却凝固后削去模口溢出部分，脱模，得甘油栓。3.醋酸洗必泰栓的制备【处方】醋酸洗必泰（阿拉丁）0.1g聚山梨酯-80（吐温-80）0.5g(ρ:1.06～1.09)冰片醑1.2mL甘油16g明胶4.5g蒸馏水适量（制成鸭舌形阴道栓5枚）总量：25mL【制备】1).冰片醑的配制：称取冰片0.5g，用95%乙醇稀释至25mL即得。2).甘油明胶溶液的制备：称取处方量的明胶，置称重的蒸发器中（连同使用的玻棒一起称重），加入相当明胶量1.5～2倍的蒸馏水浸泡,使明胶溶胀变软,于水浴上加热,使充分融熔制得明胶溶液。再加入处方量的甘油,轻搅使之混匀,继续加热搅拌,使水份蒸发至处方量为止(称重净重约为23.1g)。3）栓剂的制备：将醋酸洗必泰、聚山梨酯-80、冰片醑混合均匀，然后在搅拌下将其加入上述的甘油明胶溶液中，搅匀，趁热灌入已涂有润滑剂的栓模中，冷却，削去模口溢出部分，脱模，得醋酸洗必泰栓数枚。【操作注意】（1）明胶应先加入适量蒸馏水使充分溶胀后再加热溶解，否则，无限溶胀时间延长，且含有一些未溶解的明胶小块或硬粒。（2）在上述整个操作过程中，均应不断轻轻搅拌，切勿剧烈搅拌，以免胶液中产生气泡，使栓剂中含有气泡，影响产品质量。（3）需控制甘油明胶基质中水份含量，必须蒸发至处方量，水量过多栓剂太软；相反水量过少，栓剂太硬。四、质量检查《中国药典》2005年版规定，栓剂的一般质量要求是：药物与基质应混合均匀，栓剂外型应完整光滑；塞入腔道后应无刺激性，应能融化、软化或溶化，并与分泌液混合，逐步释放出药物，产生局部或全身作用；并应有适宜的硬度，以免在包装、储藏或用时变形。并应做重量差异和融变时限等多项检查。（1）重量差异。检查方法：取栓剂10粒，精密称出总重量，求得平均粒重后，再分别精密称定各粒的重量。取每粒重量与平均粒重相比较（凡标示粒重的栓剂，每粒重与标示粒重相比较），超出限度的药粒不得多出一粒，并不得超出限度一倍。（2）融变时限。此项是测定栓剂在体温（37±1℃）下熔化、软化或溶解的时间。油脂性基质的栓剂应在30分钟内全部融化或软化或无硬心；水溶性基质栓剂应在60分钟内全部溶解。如有1粒不合格应另取3粒复试，应符合规定。（3）熔点范围测定。应与体温接近（约37℃），熔点范围测定是为筛选基质和了解药物对基质熔距的影响程度。（4）体外溶出试验与体内吸收试验。五、实验结果与讨论1.记录阿斯匹林对半合成脂肪酸酯的置换价。讨论在什么情况下制备栓剂时需测定药物对基质的置换价。2.栓剂的各项质量检查结果记录于表1.六、思考题1、热熔法制备阿司匹林栓应注意什么问题。2、甘油明胶基质的特点，制备过程应注意什么？答（1）具弹性，不易折断（2）体温下不融，能软化缓慢溶于分泌液中缓慢释放（3）甘油可防止栓剂干燥变硬（4）对黏膜无刺激性，无毒性，无过敏性