第08章杂环类药物的分析

一、结构与性质1.吡啶环弱碱性pKb～8.8，非水碱量法含量测定或沉淀反应鉴别吡啶环可发生开环反应，可用于吡啶类药物的鉴别2.取代基：（1）异烟肼位上酰肼基弱酸性非水酸量法还原性鉴别或氧化还原滴定法含量测定可与某些羰基试剂发生缩合反应鉴别或比色法含量测定酰胺键易水解引入特殊杂质游离肼（3）丙硫异烟胺位上硫代甲酰胺基易水解，加酸水解后，释放出硫化氢，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色，故可以此进行鉴别。3.UV和IR（2）尼可刹米位上酰胺基易水解，遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故可以此进行鉴别。二、鉴别试验（一）吡啶环的反应1.沉淀反应（1）与氯化汞的反应白色异烟肼尼可刹米2HgCl（2）与铜盐的反应尼可刹米ChP（2000）草绿色尼可刹米SCNNHCuSO44【鉴别】（3）取本品2滴，加水1ml，摇匀，加硫酸铜试液2滴与硫氰酸胺试液3滴，即生成草绿色沉淀。2.吡啶环的开环反应适用于吡啶、′未取代，以及、为烷基或羧基的衍生物（1）戊烯二醛反应尼可刹米ChP（2000）【鉴别】（2）取本品1滴，加水50ml，摇匀，分取2ml，加溴化氰试液2ml与2.5%苯胺溶液3ml，摇匀，溶液渐显黄色。黄色戊烯二醛衍生物溴化氰尼可刹米苯胺OH2NCONHNH2KMnO4或溴水NCOOH淡红～红色联苯胺戊烯二醛衍生物黄～黄棕色苯胺戊烯二醛衍生物异烟肼：（2）二硝基氯苯反应异烟腙ChP（2000）【鉴别】取异烟腙约50mg，加2,4－二硝基氯苯50mg与乙醇3m1，置水浴中煮沸2～3min，加10％氢氧化钠溶液2滴，静置后，即显鲜明的红色。NCOONaNaOHNCONHNCHOCH3OH鲜明的红色乙醇二硝基氯苯，异烟腙滴，静置～2NaOH%10min3242OH24乙醇异烟肼，二硝基氯苯紫红色（二）酰肼基团的反应1.还原反应32AgNOAgN异烟肼（黑色、银镜）异烟肼ChP（2000）【鉴别】（2）取异烟肼约10mg，置试管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸银试液1m1，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。（红色）异烟肼SeSeO22.缩合反应测定熔点异烟腙（黄色）香草醛异烟肼、OH2NCONHNH2+CHOOHOCH3H2ONCONHNCHOCH3OH异烟肼ChP（2000）【鉴别】（1）取本品约0.1g，加水5ml溶解后，加10％香草醛的乙醇溶液1m1，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶，滤过，用稀乙醇重结晶，在105℃干燥后，测定熔点，其熔点为228～231℃，熔融时同时分解。（三）分解产物的反应二乙胺尼可刹米ΔNaOH1.尼可刹米ChP（2000）【鉴别】（1）取本品10滴，加氢氧化钠试液3ml，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。2.丙硫异烟胺ChP（2000）【鉴别】（1）取本品约50mg，加盐酸溶液（9→100）3ml，缓缓加热，发生的气体可使湿润的醋酸铅试纸显黑色。（黑色）丙硫异烟胺PbSPb(Ac)SHSHHCl222（四）紫外吸收光谱特征丙硫异烟胺ChP（2000）【鉴别】（1）取本品，加乙醇制成每1ml中含20g的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在291nm的波长处有最大吸收，吸收度约为0.78。（五）IR尼可刹米ChP（2000）【鉴别】（4）本品的红外吸收图谱应与对照的图谱（光谱集135图）一致。三、杂质检查杂质来源原料引入、降解产生（一）异烟肼中游离肼的检查薄层色谱法（TLC）ChP（2000）杂质对照品法取本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每1ml中含0.20mg（相当于游离肼50µg的溶液，作为对照溶液。吸取供试品溶液10µl与对照溶液2µl分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上，以异丙醇－丙酮（3∶2）为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min后检视，在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。%02.0%100105021050%1003供试品量允许杂质存在的最大量L（二）尼可刹米中有关物质的检查ChP（2000）TLC高低浓度对比法配制两种不同浓度的对照溶液四、含量测定（一）异烟肼的含量测定1.氧化还原滴定法（1）溴酸钾法ChP（2000）原料及制剂NCONHNH23+2KBrO3HClNCOOH3+3N2↑+3H2O+2KBr反应摩尔比3∶230.01667137.143.429/2ABbTCMmgmLa取本品约0.2g，精密称定，置100ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取25m1，加水50m1、盐酸20ml与甲基橙指示剂1滴，用溴酸钾滴定液（0.01667mo1/L）缓缓滴定（温度保持在18～25℃）至粉红色消失。每1ml的溴酸钾滴定液（0.01667mol/L）相当于3.429mg的C6H7N3O。（2）溴量法反应摩尔比1∶4mlmg429.3414.1371.0ncMTNCONHNH2+2Br2+H2OHClNCOOH+N2↑+4HBr（3）剩余碘量法反应摩尔比1∶4NCONHNH2+2+NCOOH+N2↑+4NaI+5I25NaHCO3CO2+4H2O2.非水溶液滴定法（1）非水酸量法（2）非水碱量法（二）尼可刹米的含量测定1.非水溶液滴定法ChP（2000）原料2.紫外分光光度法ChP（2000）注射液内容量移液管用内容量移液管精密量取本品1m1，置100ml量瓶中，用0.5％硫酸溶液分次洗涤移液管内壁，洗液并入量瓶中，加0.5％硫酸溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，加0.5％硫酸溶液稀释成每1ml中约含尼可刹米20µg的溶液，在263nm的波长处测定吸收度，按C10H14N2O的吸收系数（）为292计算，即得。1%1cmE（三）异烟腙的含量测定非水溶液滴定法电位法指示终点ChP（2000）原料及片剂（四）丙硫异烟胺的含量测定1.非水溶液滴定法ChP（2000）原料2.银量法ChP（2000）片剂取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于丙硫异烟胺0.3g）置具塞锥形瓶中，加丙酮20ml使丙硫异烟胺溶解，精密加入硝酸银滴定液（0.1mo1/L）50m1，摇匀，放置15min，加水50m1、硝酸3m1、硝基苯5ml与硫酸铁铵指示液2m1，用硫氰酸铵滴定液（0.1mo1/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml的硝酸银滴定液（0.1mo1/L）相当于9.014mg的C9H12N2S。97：132．用于吡啶类药物鉴别的开环反应有()A.茚三酮反应B．戊烯二醛反应C．坂口反应D.硫色素反应E．二硝基氯苯反应1.能和2,4一二硝基氯苯发生呈色反应的药物是()A.异烟腙B.硫酸奎宁C.阿莫西林D.四环素E.炔孕酮2.能和硫酸铜及硫氰酸铵反应，生成草绿色沉淀的药物为()A.对乙酰氨基酚B.异烟肼C.尼可刹米D.地西泮E.维生素E3.溴酸钾法测定异烟肼含量的方法是()A.属于氧化还原滴定法B.lmol溴酸钾相当于3/2mol的异烟肼C.采用永停滴定法指示终点D.在HCl酸性条件下进行滴定4.异烟肼可由原料反应不完全或贮藏中的降解反应而引入哪种杂质()A.间氨基酚B.水杨酸C.对氨基苯甲酸D.游离肼E.其他甾体5.可用于异烟肼鉴别的反应有()A.与氨制硝酸银的反应B.戊烯二醛反应C.坂口反应D.硫色素反应E.二硝基氯苯反应一、结构与性质1.硫氮杂蒽母核（1）含S、N的三环共轭的大体系，S、N与苯环形成p-共轭——具有紫外吸收光谱特征10987654321NS（2）硫氮杂蒽环上硫原子为-2价，具有还原性，易氧化呈色（3）硫氮杂蒽环上硫原子有两对孤对电子，易与金属离子络合呈色2.取代基R：脂烃胺基、哌嗪基，具碱性R：卤素XXC一定方法破坏（二）性质1.紫外与红外吸收光谱本类药物的紫外特征吸收，主要由母核三环的π系统所产生，一般具有三个峰值。即在204～209nm（205nm附近）、250～265nm（254nm附近）和300～325nm（300nm附近）。最强峰多在250～265nm。2位上的取代基（R′）不同，会引起吸收峰发生位移。其结构中-2价的硫，易氧化，氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰。吩噻嗪类药物随取代基R和R′的不同，产生不同的红外吸收光谱。二、鉴别试验（一）UV和IR奋乃静ChP（2000）[鉴别]（2）取本品，加无水乙醇制成每1ml中含7g的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在258nm的波长处有最大吸收，吸收度约为0.65。（3）本品的红外吸收图谱应与对照的图谱（光谱集243图）一致（二）显色反应1.氧化剂氧化显色氧化剂硫酸、硝酸、过氧化氢奋乃静ChP（2000）[鉴别]（1）取本品5mg，加盐酸与水各1ml，加热至80℃，加入过氧化氢溶液数滴，即显深红色；放置后，红色渐褪去。盐酸异丙嗪ChP（2000）[鉴别]（1）取本品约5mg，加硫酸5ml溶解后，溶液显樱桃红色；放置后，色渐变深。（2）取本品约0.1g，加水3ml溶解后，加硝酸1ml，即生成红色沉淀；加热，沉淀即溶解，溶液由红色转变为橙黄色。癸氟奋乃静ChP（2000）[鉴别]（2）取本品约5mg，加甲醇2ml溶解后，加0.1%氯化钯溶液3ml，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。2.与钯离子络合显色（三）分解产物的反应癸氟奋乃静ChP（2000）[鉴别]（1）取本品15～20mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在600℃炽灼15～20分钟，放冷，加水2ml使溶解，加盐酸溶液（1→2）酸化，滤过，滤液加茜素锆试液0.5ml，应显黄色。溶液由红色变为黄色茜素癸氟奋乃静酸性茜素锆℃，]ZrF[F26600COKCONa3232（四）氯化物的反应盐酸氯丙嗪ChP（2000）[鉴别]（3）本品的水溶液显氯化物的鉴别反应（附录Ⅲ）。三、有关物质检查盐酸氯丙嗪原料药、片剂、注射剂来源：合成工艺中的中间体、副产物，及氧化、分解产物1.有关物质检查方法：TLC自身对照法2.其他烷基化吩噻嗪杂质检查方法：TLC相应药物作对照品进行检查四、含量测定（一）非水溶液滴定法原料药HClO4在冰醋酸溶液中，具强氧化性，可氧化吩噻嗪类药物产生红色的氧化物，干扰指示剂终点的观察。排除方法：（1）改用中性溶剂（2）加抗坏血酸（3）电位法指示终点（二）紫外分光光度法1.直接分光光度法盐酸异丙嗪：片剂测定波长为249nm（为910）；注射液为了消除抗氧剂维生素C（max243nm）对测定的干扰，测定波长改为299nm（为108）。1%1cmE1%1cmE同理，盐酸氯丙嗪片剂测定波长为254nm（为915）；注射液测定波长改为306nm（为115）。1%1cmE1%1cmE2.萃取后分光光度法盐酸氯丙嗪注射液1%max1cm2541E915nmA氨水碱化乙醚提取盐酸萃取盐酸氯丙嗪氯丙嗪乙醚层盐酸氯丙嗪测定，以为计算。3.萃取—双波长分光光度法（1）原理在待测组分（a）的最大吸收波长（测定波长，1）处测定待测组分和干扰组分（b）吸收度的总和；另选一适当波长（参比波长，2）测定吸收度，并使干扰组分在测定波长和参比波长处的吸收度相等，即，而待测组分在这两个波长处吸收度的差值足够大。bbAA21（2）定量依据样品在二波长下吸收度差值（A）：abbaaababababaCAAAlCAAAAAAAAA)()()(212121221121即，吸收度差值（A）仅与待测组分的浓度有关，而与干扰组分无关，干扰组分的干扰被消除。（3）必要条件①干扰组分在两个波长处吸收度相等②待测组分在两个波长处吸收