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第十六章外周神经的药理学概述第一节概述传出神经系统分类：①交感神经②副交感神经第二节传出神经系统的递质及受体交感：NA（去甲肾上腺素）复交感：Ach（乙酰胆碱）递质生物合成与释放、终止（1）NA去甲肾上腺素：①合成原料酪氨酸Tyr—（羟化酶）—多巴—（多巴脱羧酶）—多巴胺—（羟化酶）—NA②贮存：囊泡内③释放：与突触后膜结合效应；与前膜受体结合反馈调节；④中止（主导）摄取1：胺泵N末梢摄取75-90%，部分进入囊泡内储存再利用，部分被MAO（单胺氧化酶）摄取2：非神经组织（心肌、平滑肌）摄取，被COMT、MAO破坏。（2）Ach乙酰胆碱①合成：原料：胆碱、乙酰C。A（胆碱能N末梢）②贮存：囊泡（副交感）③释放、中止：胞裂外排和量子化释放被间隙内的乙酰胆碱酯酶（AchE）所水解..乙酸；胆碱（N末梢再利用）二、传出神经的受体:Ach-R,NA-R传出神经系统受体分型乙酰胆碱受体Ach-R：M型（毒蕈碱型）M1：N节、腺体、副交感节后f支配的细胞器M2、3、4、5：心脏N型（烟碱型）：N1：神经节细胞膜N2：骨骼肌细胞膜肾上腺素受体：NA-Rα：α1：血管平滑肌α2:突触前膜（唯一、负反馈调节、可乐定）β：β1：心肌β2：支气管平滑肌（血管平滑肌）（三）传出神经受体功能及其分子机制第三节：传出神经的生理功能多数器官：当激动剂选择性的与相应受体结合后的生理效应。M受体：心率减慢，收缩力下降，瞳孔缩小，胃肠平滑肌收缩，腺体分泌增加，血管扩张。N受体：N1：交感神经、副交感神经兴奋（胆碱受体）N1：肾上腺髓质分泌肾上腺素N2：骨骼肌收缩肾上腺素受体α受体α1：皮肤、粘膜、内脏血管收缩——血压升高；虹膜辐射肌收缩（扩瞳），汗腺分泌增加α2：突触前膜：抑制递质的释放；促进递质的释放——反馈性调节β受体β：突触前膜：抑制递质的释放；促进递质的释放——反馈性调节β1：心脏传导加快，心率增加，收缩增强β2：支气管平滑肌松弛（哮喘药）去甲肾上腺素能神经兴奋胆碱能神经兴奋心脏兴奋抑制血管收缩扩张胃肠平滑肌舒张收缩支气管平滑肌舒张收缩膀胱平滑肌舒张收缩瞳孔散大缩小唾液稠稀汗腺手心脚心分泌全身分泌骨骼肌收缩（β2受体）收缩第三节传出神经系统药物传出神经系统药物的分类拟似药拮抗药胆碱受体M、N受体激动药：卡巴胆碱非选择性M受体阻断剂：阿托品M受体激动药：毛果芸香碱M1受体阻断剂：哌仑西平N受体激动药：烟碱M2受体阻断剂：戈拉碘铵抗胆碱脂酶药：新斯的明胆碱脂酶复活药：碘解磷定肾上腺素受体α受体激动药α受体阻断药α1、α2受体激动药：去甲α1、α2受体阻断药：酚妥拉明α1受体激动药：去氧α1受体阻断药：哌唑嗪α2受体激动药：可乐定α2受体阻断药：育亨宾α、ß受体激动药：肾上腺素ß1、ß2受体激动药：异丙ß1、ß2受体阻断药：普萘洛尔ß1受体激动药：多巴酚丁胺ß1受体阻断药：阿替洛尔ß2受体激动药：沙丁按醇ß2受体阻断药：布他沙明第十七章：胆碱受体激动药第一节M胆碱受体激动药一胆碱酯类——乙酰胆碱、卡巴胆碱乙酰胆碱M心血管血管舒张：（血压下降至反射性心率加快）与NO增加有关。（给药过量增加，离体降低）负性频率：（减慢心率）负性传导：（减慢房室结和蒲肯野纤维传导）负性肌力：（减弱心肌收缩力）缩短心房不应期胃肠道：平滑肌兴奋、蠕动增加、胃肠分泌增加泌尿道：逼尿肌收缩，括约肌舒张其他腺体分泌增加，瞳孔括约肌收缩（缩瞳）、睫状肌收缩（晶状体变厚），支气管平滑肌收缩NN1神经节兴奋：胃肠、膀胱平滑肌收缩，腺体分泌增加——副交感心肌收缩力增加，小血管收缩——交感N2——骨骼肌兴奋乙酰胆碱是非选择性的受体激动药（全胆碱受体激动药），Ach不易进入中枢，故很少产生中枢作用二：M胆碱受体激动药毛果芸香碱（一）药理作用M-RO，M样作用（选择性）1）眼：①缩瞳②降低眼内压：房水—前房—巩膜巩膜静脉窦。（治疗青光眼）③调节痉挛：毛果芸香碱激动睫状肌的M受体，环形的睫状肌向瞳孔中心方向收缩，使悬韧带放松，晶状体因弹性而变凸，屈光度增加，视近物清楚，视远物不清。2）腺体3)平滑肌临床应用：1、青光眼：是以眼内压升高为特征的眼病。分开角型和闭角型，（毛果芸香碱为其一线药）2、虹膜炎：与扩瞳药交替使用3、口腔干燥：口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部治疗后的口腔干燥。不良反应：眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状，可用阿托品对抗。三、N胆碱受体激动药烟碱（Nicotine）尼古丁，由烟草中提取烟碱在临床上无使用价值，但在毒理上有很大意义。烟碱剧毒，极性中毒死亡快。药理作用：小剂量兴奋神经节N受体，大剂量抑制。长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。第二节：M胆碱受体阻断药一、阿托品（药理作用及作用机制）1、抑制腺体分泌(唾液腺、汗腺敏感)2、对眼的作用：扩瞳（瞳孔括约肌、睫状肌松弛）眼内压升高（青光眼）调节麻痹（晶状体变扁平，导致远视）3、解除平滑肌痉挛（对过度兴奋的平滑肌作用明显）4、对心脏的作用：心率（治疗量减慢心率，较大量加快心率）房室传导（拮抗副交感N过度兴奋导致传导阻滞）5、血管与血压（不明显，大剂量解除小血管痉挛）中枢神经系统：较大量兴奋延髓和大脑，中枢致昏迷。临床应用：1、解除平滑肌痉挛，对胃肠2、制止腺体分泌；3、眼科：虹膜睫状体炎，验光配镜4、缓慢型心律失常：用于迷走N过度兴奋所致的房室传导阻滞；5、抗休克：解除血管痉挛，改善微循环。对休克伴有心动过速或高热者不宜使用。6、解救有机磷中毒:散瞳、心悸、烦躁、发热、澹忘、小便困难，肠胀气——幻觉，惊厥_昏迷，呼吸麻痹（最低致死量80-130mg，儿童10mg）不良反应：口干，便秘，视力模糊、心悸、皮肤潮红、眩晕。禁忌症：青光眼、前列腺肥大二、东莨菪碱三、山莨菪碱阿托品的合成代替品一、合成扩瞳药：后马托品特点：1、扩瞳、调节麻痹作用弱，维持时间短。2、无抑制腺体作用。二、解痉药丙胺太林曲美布汀贝那替秦双环胺三、选择性M受体亚型阻断剂哌仑西平替仑西平选择性阻断M1受体，抑制胃酸及胃蛋白酶分泌，用于消化性溃疡，不进入中枢，无中枢兴奋作用，副作用较阿托品少。第二节抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)：水解Ach的酶–乙酰胆碱酯酶(AChE)——真性胆碱酯酶存在于胆碱能神经末梢，红细胞和肌组织中，可在胆碱能神经末梢与效应器接头或突触间隙终止ACh作用，其水解活性极高。–丁酰胆碱酯酶——假性胆碱酯酶存在于神经胶质细胞，血浆及肝脏中，对Ach特异性较低，还能水解苯甲酰胆碱。抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明(neostigmine)作用机制：可逆性抑制胆碱酯酶(ChE)，使ACh大量堆积。药理作用：⑴产生M样和N样作用⑵对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱，对骨骼肌兴奋作用最强；其原因是：①抑制AChE；②直接激动骨骼肌N2；③促进运动神经末梢释放Ach临床应用：①重症肌无力；②手术后腹胀气和尿潴留；③阵发性室上性心动过速；④非去极化型肌松药过量中毒。不良反应：胆碱能危象其它抗胆碱酯酶药：毒扁豆碱（毒扁豆）、吡啶斯的明、酶抑宁、加兰他敏（石蒜科）、依酚氯铵、安贝氯铵、地美溴铵、哈伯因和他克林、石杉碱甲（96年批准上临床，千层塔）难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类杀虫剂：敌百虫、乐果、敌敌畏等毒气：沙林、梭曼、塔崩等毒性作用机制：与胆碱酯酶（ChE）结合，持续抑制ChE，使体内ACh大量堆积，产生一系列M样和N样症状。中毒途径：胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜。中毒表现•急性毒性：轻症：M样症状为主：眼（瞳孔缩小）、腺体（分泌增加）、呼吸系统（支气管平滑肌收缩，呼吸困难）、胃肠道（呕心，呕吐，腹痛，腹泻）、泌尿系统（大小便失禁）、心血管系统（心律减慢，血压下降）。中度中毒：M样+N样症状；N样症状有肌束颤动，肌无力等。重度中毒：M样+N样+CNS症状；CNS由兴奋到抑制直至昏迷。•慢性中毒：主要症状：神经衰弱、腹胀、多汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩小等。有机磷酸酯类中毒的防治预防：加强管理急性中毒解救：⑴消除毒物⑵使用解毒药：①及早、足量、反复使用阿托品(阿托品化)②同时使用ChE复活剂(中、重度中毒者)慢性中毒的治疗ChE复活剂:碘解磷定药理作用：1、使磷酰化ChE游离，恢复活性。2、与游离的有机磷酸酯结合，阻止它们继续抑制ChE。与ChE结合，减少有机磷酸酯与ChE结合。该药T1/2=1小时，故应每小时反复给药。氯磷定作用与碘解磷定相似，但副作用较小。第三节N胆碱受体阻断药一神经节阻断药（N1）：美加明药理作用：选择性的与神经节N1受体结合，阻断Ach与N1受体的结合，从而阻断了神经节的冲动传递作用。①阻断交感神经，产生药理效应；表现为;小动脉扩张，对外周阻力下降，静脉扩张，回心血量减少，心输出量降低，血压降低。②阻断交感神经节，产生不良反应。如口干、扩瞳、便秘、尿储留临床应用：因降压作用过强过快，易导致体位低血压，反复多次给药易产生耐药性，仅偶用于高血压危象和外周血管痉挛性疾病，也可用于麻醉时控制降压，以减少手术区的出血，也可用于主动脉手术。三、N2胆碱受体阻断药-骨骼肌松弛药⑴非去极化型肌松药（除极化型肌松药）——筒箭毒碱特点：①阻断N2受体，肌松前无肌颤现象，同类阻断药间有相加作用②抗胆碱酯酶药如新斯的明可拮抗其作用③氨基糖苷类可加强其作用④有程度不等的神经节阻断作用临床应用：1、松弛咽喉肌、气管内插管、食管镜检查2、浅麻醉辅助用药，使肌肉松弛，有利于手术的进行。不良反应：1窒息。过量呼吸麻痹；2、肌束颤动；3、持久去极化引起钾离子释放-高血钾；4大剂量兴奋迷走神经，使心率减慢，血压下降。（二）去极化型肌松药——琥珀胆碱——能与运动终板后膜上的N2受体结合，激动受体，使终板产生与Ach相似而持久的去极化，导致终板对Ach反应降低，引起骨骼肌松弛。肌松作用两时相：Ⅰ相阻断（去极化）Ⅱ相阻断(脱敏)特点：①由于肌纤维去极化时间的差异，药后常出现短时肌束颤动；②连续用药可产生快速耐药性；③抗胆碱酯酶药不能拮抗其肌松作用；④治疗量无神经阻断作用临床应用（虎）起效快，维持时间短，剂量易控制。肌松顺序：颈——肩胛-四肢。其中颈部和四肢肌肉所受影响最大。由于作用时间短，对喉肌的麻痹作用强，适用于气管内插管，气管镜和食管镜等需短时肌松作用的操作。不良反应：窒息、高血钾、升高眼内压、心血管反应，其他。十八章作用于肾上腺素受体的药物第一节肾上腺素受体激动药具β-苯乙胺的基本结构，又称拟交感胺类药，拟肾上腺素药。儿茶酚胺类：肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素多巴酚丁胺按药物结合受体的特异性分类：α受体激动药；β受体激动药；αβ受体激动药一、α受体激动药（一）α1α2受体激动药去甲肾上腺素NAorNE—静脉滴注给药临床应用：1、抗休克：长时间或大剂量反而加重微循环障碍2、药物中毒性低血压：如氯丙嗪引起的体位性低血压3、上消化道出血NA作用于α受体，导致小血管（小动脉、小静脉）收缩，BP升高不良反应：局部组织缺血性坏死；极性肾功能衰竭；停药后的血压下降间羟胺（二）α1受体激动药-去氧肾上腺素，无β受体作用。温和持久收缩血管，升高血压，能收缩肾血管，明显降低肾血流量，较少用于休克。甲氧明（三）α2受体激动药——可乐定二β受体激动药（一）β1β2受体激动药——异丙肾上腺素体内过程：口服无效，口服后再肠粘膜与H2SO4结合而失活，舌下含服能经口腔粘膜吸收，反复用药后药效降低药理作用：异丙肾上腺素激动β1β2受体，对α受体几乎无作用。⑴心脏;激动心脏β1受体，加快心率，加速传导，增强心肌收缩力，增加心输出量和心肌耗氧量，其作用比NA/AD强。过量引起心律失常⑵血管激动β2受体，舒张血管，也使冠状动脉舒张，增加血流量；⑶血压：治疗剂量时由于激动β1受体，增加心输出量，升高输出压；激动β2受体，血管舒张，舒张压下降，脉压差明显增大。大剂量时，静脉强烈舒张，有效血容量下降，回心血量减少，使心输出量明显减少，导致血压下降⑷支气管;激动支气管平滑肌β2受体，松弛支气管