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第十二章非ST段抬高急性冠脉综合征介入治疗策略杜志民【学习目的】1.了解非ST段抬高急性冠脉综合征的基本特征、治疗策略及联合药物应用原则；2.解读经皮冠状动脉介入治疗指南2009对非ST段抬高急性冠脉综合征的基本建议。【学习要点】1.非ST段抬高急性冠脉综合征患者的危险分层；2.非ST段抬高急性冠脉综合征介入与保守治疗策略的选择。一、非ST段抬高急性冠脉综合征的定义、病理基础及治疗原则急性冠状动脉综合征（acutecoronarysyndrome，ACS）包括ST段抬高及非ST段抬高ACS。非ST段抬高ACS包括不稳定型心绞痛和非ST段抬高急性心肌梗死。ACS的共同病理基础是突然或新近发生的不同程度的冠脉血流供应不足，原因是冠脉内发生不同程度的完全或不完全性、持续或非持续血栓闭塞。患者特征主要包括典型或不典型胸痛，伴或不伴有心肌缺血的心电图改变。治疗的原则是恢复冠脉血流、消除冠脉血栓或防止其进一步加重、减轻心肌缺血、保护心功能及防治并发症。非ST段抬高ACS的治疗策略包括早期保守治疗策略和早期介入治疗策略。采取哪种治疗策略，主要取决于患者的危险分层。循证医学证据表明：对危险度高的患者，早期介入治疗策略具有明显优势。二、非ST段抬高ACS患者危险分层危险分层的方法常用的有TIMI危险积分和GRACE预测积分，它们是根据患者症状、体征、心电图、心肌生物标志物及其他辅助检查指标进行分析，权重后总结而来。实际上针对不同患者要灵活应用这些指标及组合，其中胸痛持续时间过长、有心力衰竭表现、血流动力学不稳定、心肌生物标志物显著升高和心电图示ST段显著压低更为重要。TIMI积分采用的预测变量为7项，包括：①65岁以上；②存在3个以上的冠心病危险因素（高血脂、高血压、糖尿病、吸烟、冠心病家族史）；③既往冠心病病史；④7天内已服阿司匹林；⑤24小时内发作2次以上的心绞痛；⑥心电图ST段变化；⑦血心肌标志物升高（CK-MB、TnT或TnI）。每项1分，0～2分为低危，3～4分为中危、5～7分为高危。2007年欧洲心脏病学会（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）“ACS指南”将急性冠脉综合征患者分为“极高危”、“高危”和“非高危”三类。这种分类有利于选择相应的治疗策略时予以参考。极高危患者（符合以下1项或多项）：①严重胸痛持续时间长、无明显间歇或30分钟，濒临心肌梗死表现；②心肌生物标志物显著升高和（或）心电图示ST段显著压低（≥2mm）持续不恢复或范围扩大；③有明显血流动力学变化，有严重低血压、心力衰竭或心源性休克的表现；④严重的恶性心律失常：室性心动过速、心室颤动。高危（中、高危）患者（符合以下1项或多项）：①心肌生物标志物升高；②心电图有ST段压低（＜2mm＝；③尽管强化抗缺血治疗24小时内仍反复发作胸痛；④有心肌梗死病史；⑤PCI术后或CABG术后；⑥左心室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）40%；⑦造影显示冠状动脉狭窄病变；⑧糖尿病；⑨肾功能不全（肾小球滤过率60ml/min）。非高危（低危）患者：①无反复发作胸痛；②无心功能不全表现；③无明确心肌缺血的心电图改变；④无肌钙蛋白升高。三、非ST段抬高ACS患者治疗策略的选择应首先进行危险分层，合理选择治疗策略。过去对于不稳定型心绞痛或非ST段抬高性心肌梗死的介入治疗时机选择曾有较多争论，包括早期保守、早期介入、选择性介入治疗策略等。2007年AHA/ACC和ESC分别发表了不同的指南。将早期保守治疗策略或早期介入治疗策略，AHA/ACC改为初始保守治疗策略或初始介入治疗策略，ESC改为紧急介入治疗策略、早期介入治疗策略和保守治疗策略。一般认为，对极高危和高危的非ST段抬高性ACS患者应及时行冠脉造影，根据是否存在明确的、有必要干预的冠脉病变，而考虑是否进行冠脉介入治疗。危险度越高的患者越应尽早行PCI，术前、术中的用药也随着危险度的增加应适当地加强。表12-1非ST段抬高性ACS患者PCI指征推荐指征推荐类别证据水平证据来源对极高危患者行紧急PCI（2小时内）ⅡaBISAR-COOL,BARI对高危患者行早期PCI（72小说内）ⅠAFRISCII,TACTICS-TIMI18,Hoffman,RITA3对非高危患者不推荐常规PCIⅢC对PCI患者常规支架置入ⅠC图12-1图12-1非ST段抬高ACS初始介入治疗策略推荐流程图12-2图12-2非ST段抬高性ACS初始保守治疗策略推荐流程对非高危和未行PCI的非ST段抬高性ACS患者，出院前应进行必要的评估，评估心功能、心肌缺血情况。对于存在再发心血管事件的危险者，行冠脉造影。如存在明确的、有必要干预的冠脉病变，应考虑行冠脉介入治疗；否则，单纯药物治疗并随访，或除外冠心病诊断。四、非ST段抬高ACS介入治疗前后的药物应用非ST段抬高ACS（NSTE-ACS）往往伴有斑块的不稳定和血小板及凝血系统的活化，因此NSTE-ACS的围介入期药物治疗主要针对以下两个方面：首先是充分的抗血小板及抗凝治疗，以充分降低围术期的血栓事件；其次也不应忽略抗缺血治疗，以改善患者的症状及冠心病二级预防和危险因素的控制。以下将针对这两方面进行进一步探讨。（一）阿司匹林阿司匹林通过不可逆抑制血小板环氧化酶而阻断血栓素A2介导的血小板聚集。除不能耐受或有禁忌证外，无论是否采取早期侵入性干预的策略，所有NSTE-ACS的患者均应接受162～325mg的负荷剂量，继之以75～100mg/d的维持量。根据抗血栓研究协作组回顾分析的结果，阿司匹林75mg/d是维持其疗效的最小剂量。而CURE研究提示，维持量过高（＞150mg/d）并不能有效降低血栓事件，反而有增加出血事件的风险。（二）噻吩吡啶类药物噻吩吡啶类药物通过不可逆抑制血小板表面ADP受体而发挥抗血小板聚集的作用。NSTE-ACS的患者无论是否采取早期侵入性干预的策略，均应接受负荷剂量并维持治疗。最早出现的噻吩吡啶类药物噻氯匹定（抵克立得）可能会带来一些致命性的副作用，如严重的粒细胞缺乏及血栓性血小板减少性紫癜等，因此目前已极少应用。目前应用最广泛的噻吩吡啶类抗血小板药物是氯吡格雷，新一代的普拉格雷已经通过美国FDA的批准应用。氯吡格雷对于接受介入治疗的NSTE-ACS患者的治疗价值已在多项临床研究中得到了验证。CURE研究显示，在阿司匹林的基础上，使用氯吡格雷（负荷剂量300mg+75mg/d维持）能降低NSTE-ACS患者心血管死亡、心肌梗死及卒中的风险。在PCI-CURE研究中，2658名NSTE-ACS的患者在PCI前开始接受氯吡格雷或安慰剂治疗（中位数时间为10天），接受氯吡格雷的患者，死亡及心肌梗死的风险由12.6%降至8.8%（P=0.002），而氯吡格雷的效益在介入术前即显示出来，且在术后继续存在。NSTE-ACS的患者无论接受介入治疗与否，都应尽早接受氯吡格雷治疗。CREDO研究入选了1762名接受择期治疗的患者，与安慰剂相比，PCI前使用氯吡格雷负荷剂量≥15小时的患者,术后28天内缺血事件的相对风险降低59%（3.5%vs7.8%，P=0.028）；而PCI前使用氯吡格雷治疗＜15小时的患者与在PCI时接受75mg氯吡格雷的患者相比获益不大。目前指南推荐的氯吡格雷负荷剂量为300～600mg。更高的负荷剂量（如900mg），在实验室指标中显示出对血小板聚集的抑制更快、更充分，但目前的临床研究并未显示出更高负荷剂量的氯吡格雷能使患者进一步获益。普拉格雷是新一代的噻吩吡啶类抗血小板药物，在TRITON-TIMI38研究中，13608名接受PCI的STEMI或NSTE-ACS患者随机接受普扎格雷（负荷量60mg+维持量10mg）或氯吡格雷（负荷量300mg+维持量75mg）治疗。结果显示，与氯吡格雷相比，普扎格雷能更好地降低缺血事件的发生，但出血事件的风险增加。（三）血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂纤维蛋白原与血小板表面活化的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合是血栓形成的最终途径，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（GPI）即是通过阻断这一途径而达到抑制血栓形成的作用。目前广泛应用的GPI主要包括阿昔单抗、依替巴肽及替罗非班。已有的临床研究均提示，对于出现血栓并发症风险较高的患者，在接受PCI时联合使用GPI能降低缺血事件的风险。而EPISTENT研究及ESPRIT研究的结果还进一步显示出，ACS伴有肌钙蛋白升高的患者能从GPI中获益更大；而不伴有肌钙蛋白升高的患者的获益则很小。对6项大型临床研究（PRISM、PRISM-PLUS、PARAGON-A、PARAGON-B、CAPTURE及PURSUIT）的荟萃分析也显示，在使用GPI的NSTE-ACS的患者中，伴肌钙蛋白升高的亚组与安慰剂组患者相比，30天死亡和心肌梗死的相对风险降低15%以上；而不伴肌钙蛋白升高亚组的患者的获益则不明显。另一项对CAPTURE、PRISM-PLUS及PURSUIT研究的荟萃分析显示，NSTE-ACS的患者从GPI中获益最大的时候是在围介入术期。关于不接受介入干预的NSTE-ACS的患者使用GPI的获益情况，目前尚不确定。GUSTO-IVACS研究显示，接受非侵入性治疗的ACS的患者，使用24小时或48小时的阿昔单抗治疗并不能降低缺血终点事件的发生率。阿昔单抗是目前临床证据最多的GPI。TARGET研究对NSTE-ACS患者应用阿昔单抗和替罗非班的疗效进行了直接比较。研究结果提示，主要终点事件（30天内死亡、非致命性心肌梗死及紧急再血管化事件）在替罗非班组明显较高（7.6%vs6.0%），但这一差异在6个月时已不再明显。ACUITY-TIMI研究对计划接受早期侵入性治疗的患者给予GPI治疗的时间问题进行了探讨。研究比较了NSTE-ACS患者常规接受GPI和在进行PCI时选择性接受GPI两种策略。结果显示，在PCI时选择性接受GPI能降低30天内大出血事件的风险（6.1%vs4.9%）。而对于缺血事件的预防方面，该研究则未获得确切的结果。另一个问题是已经接受氯吡格雷治疗的NSTE-ACS的患者在接受PCI时是否还有必要接受GPI。ISAR-REACT研究结果提示，对于中低危的患者，使用大剂量氯吡格雷预治疗后，联合使用GPI不能使患者进一步获益。ISAR-REACT-2研究比较了NSTE-ACS的患者，在600mg负荷剂量氯吡格雷之后联合使用阿昔单抗与否两种策略的差异。结果显示，联合使用GPI能使联合终点事件（30天内死亡、非致命性心肌梗死及紧急再血管化事件）的相对风险降低25%（8.9%vs11.9%），两组患者院内大出血事件的风险及需要输血事件的风险无差异。亚组分析显示，缺血事件风险的降低仍然仅见于伴有肌钙蛋白升高的患者。附：美国经皮冠状动脉介入治疗指南（不稳定型心绞痛/非ST段抬高性心肌梗死）Ⅰ类：不稳定型心绞痛/非ST段抬高心肌性梗死、没有严重合并症并且冠状动脉病变适合PCI的患者，有指征施行早期策略。患者必须符合下述任何一项高危特征：1.强化抗缺血治疗后再次心肌缺血（证据级别：A）；2.肌钙蛋白水平升高（证据级别：A）；3.新出现的ST段下移（证据级别：A）；4.充血性心力衰竭症状或新出现的二尖瓣关闭不全或二尖瓣关闭不全加重（证据级别：A）；5.左心室收缩功能降低（证据级别：A）；6.血流动力学不稳定（证据级别：A）；7.持续性室性心动过速（证据级别：A）；8.6个月内曾行PCI（证据级别：A）；9.既往冠状动脉旁路移植（coronaryarterybypassgraft，CABG）史（证据级别：A）。Ⅱa类：1.不稳定型心绞痛/非ST段抬高性心肌梗死，单支或多支冠状动脉病变并且正在接受药物治疗、大隐静脉桥血管局限性或多处狭窄并且不适合再次施行外科手术的患者，可以施行PCI（证据级别：C）；2.不稳定型心绞痛/非ST段抬高心肌梗死但没有高危特征时，病变适合PCI并且没有PCI或早期保守治疗策略的禁忌证的患者，可以施行PCl（证据级别：