第16章固体分散体

第十六章固体分散技术中山大学药学院潘昕[e-mail]固体分散技术一、概述二、固体分散体的常用载体三、固体分散体速释原理和类型四、固体分散体的制备五、固体分散体的物相鉴定一、概述固体分散体(soliddispersion)•定义：难溶性药物高度分散于固体载体中。固体分散技术(soliddispersiontechnology)优点：•将难溶性药物高度分散于固体载体中；•提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高生物利用度；•用于油性药物的固化；•速释——选择水溶性材料；缓释/肠溶——难溶性材料。一、概述缺点：•载药量小（高度分散）；•物理稳定性差，易老化（高度分散）；•工业化生产困难。一、概述/()stDdCdtSCCVNoyes-Whitney方程提高药物的溶出速率的方法：微粉化对于难溶性药物CsCt/sdCdtKSC制备固体分散体1~10m0.001~0.1mSr二、固体分散体的载体材料•水溶性载体材料PEG（聚乙二醇）PVP（聚维酮）有机酸类（枸橼酸、酒石酸）表面活性剂类（poloxamer、聚氧乙烯）糖类和醇类（壳聚糖、半乳糖）•难溶性载体材料纤维素类（EC）聚丙烯酸树脂（EudragitE、EudragitRL、EudragitRS）蜡质材料（胆固醇、蜂蜡、氢化蓖麻油）•肠溶性载体材料纤维素类（CAP、HPMCP）聚丙烯酸树脂类（EudragitL100、EudragitS100）三、固体分散体速释与缓释原理（一）速释原理1、药物的高分散状态2、形成了高能状态3、载体材料对药物溶出的促进作用三、固体分散体速释原理和类型速释原理1.药物高度分散（分子、胶体、无定型、微晶）Noyes-Whitney方程：粒径越小，比表面积越大，溶出速率越快/sdCdtKSC三、固体分散体速释原理和类型2.药物分散状态：分子状态胶体状态无定形态微晶态高能态三、固体分散体速释原理和类型3.载体作用提高药物溶解度抑晶确保药物高度分散润湿性固体分散体的类型：分散状态简单低共熔物固体溶液(solidsolution)共沉淀物(coprecipitates)溶出行为速释型缓释型肠溶型三、固体分散体速释原理和类型三、固体分散体速释原理和类型•简单低共熔物：将低共熔比例的难溶性药物与载体材料共熔后迅速冷却固化，得到两者超细结晶的物理混合物。•固体溶液：由药物以分子状态分散于固体载体中。•共沉淀物：药物以分子形式不规则地分散在无定形载体中。四、固体分散体的制备•熔融法•溶剂法•溶剂－熔融法•机械分散法熔融法关键：需迅速冷却，以达到过饱和态，使晶核形成速度迅速，防止晶核增长。特点：简单、方便、经济，适合于热稳定性药物和低熔点载体材料。制备工艺药物载体材料混匀加热熔融骤冷干燥溶剂法制备工艺药物载体材料有机溶剂加热浓缩共沉淀物干燥注意：蒸发溶剂时，宜在高温蒸至粘稠时迅速冷冻固化，则药物分散性较好。优点：避免了高热，适于热不稳定性药物或挥发性药物。缺点：使用有机溶剂成本高，不安全，污染环境，残留溶剂易导致晶核的增长。溶剂－熔融法注意：选用毒性小、易与载体材料混合的溶剂；须混合均匀，防止固相析出。优点：适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。受热时间短、产品稳定，质量好。缺点：仅适用于小剂量药物。制备工艺药物载体材料有机溶剂加热熔融干燥混匀骤冷机械研磨法药物载体材料混匀研磨制备工艺研磨作用：降低药物粒度；使药物与载体材料以氢键相结合。优点：简单、方便。补充：热熔挤出法药物载体材料热熔挤出机制备工艺优点：不需有机溶剂；可同时使用多种载体材料；制备温度低。制备固体分散体应注意问题•载药量小–适用于剂量小的药物，5～20％。–液态药物所占比例不宜超过10％。•储存过程中逐渐老化五、固体分散体的物相鉴定•溶出速率测定•热分析法•X-射线衍射法•红外光谱法•拉曼光谱法•核磁共振法溶出速率测定固体分散体溶出速率原料药双炔失碳酯-PVP共沉淀物溶出曲线图双炔失碳酯-PVP共沉淀物DSC曲线双炔失碳酯-PVP共沉淀物X－射线衍射图红外光谱法由于药物与载体间发生某种反应而使药物吸收峰发生位移或强度改变。如发生氢键效应，常使正常的共价键长伸长，键能降低，特征频率随之降低，谱线变宽。