第1章免疫学概论

1第一章免疫学概论第一节医学免疫学简介医学免疫学（MedicalImmunology）是研究人体免疫系统的结构和功能的科学，其阐明免疫系统识别抗原后发生免疫应答及其清除抗原的规律，并探讨免疫功能异常所致病理过程和疾病的机制。通过掌握免疫学的基本理论和技术，为诊断、预防和治疗某些免疫相关疾病奠定基础。免疫学在生命科学和医学中有着重要的作用和地位。由于细胞生物学、分子生物学和遗传学等学科与免疫学的交叉和渗透，免疫学已成为当今生命科学的前沿学科和现代医学的支撑学科之一。一、免疫系统的基本功能2000多年前，人类就发现曾在瘟疫流行中患过某种传染病而康复的人，对这种疾病的再次感染具有抵抗力，称之为“免疫（immunity）”。免疫这个词是来自罗马时代描述免除个人劳役或对国家义务的一个拉丁文词“immunitas”。人体有一个完善的免疫系统来执行免疫功能，免疫系统包括免疫器官、免疫细胞和免疫分子（表11）。免疫系统的组成是《医学免疫学》课程中的一个重要学习内容，本书的第二章至第十一章（除第三章免疫原外）分别介绍免疫组织和器官、重要的免疫分子和免疫细胞。表11免疫系统的组成免疫器官免疫细胞免疫分子中枢外周膜型分子分泌型分子胸腺脾脏固有免疫的组成细胞TCR免疫球蛋白骨髓淋巴结吞噬细胞BCR补体法氏囊（禽类）黏膜相关淋巴组织树突状细胞CD分子细胞因子皮肤相关淋巴组织NK细胞黏附分子NKT细胞MHC分子其他（嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等）细胞因子受体适应性免疫应答细胞T细胞B细胞机体的免疫系统除了识别和清除外来入侵的抗原（如病原生物）外，还可识别清除体内发生突变的肿瘤细胞、衰老死亡的细胞或其他有害的成分。机体的免疫功能可以概括为：①免疫防御（immunedefense）：防止外界病原体的入侵及清除已入侵病原体（如细菌、病毒、真菌、支原体、衣原体、寄生虫等）及其他有害物质。免疫防御功能过低或缺如，可发生免2疫缺陷病；但若应答过强或持续时间过长，则在清除病原体的同时，也可导致机体的组织损伤或功能异常，发生超敏反应。②免疫监视（immunesurveillance）：随时发现和清除体内出现的“非己”成分，如由基因突变而发生的肿瘤细胞以及衰老、凋亡细胞。免疫监视功能低下，可能导致肿瘤的发生和持续性病毒感染。③免疫自身稳定（immunehomeostasis）：通过自身免疫耐受和免疫调节两种主要的机制来达到免疫系统内环境的稳定。一般情况下，免疫系统对自身组织细胞不产生免疫应答，称为免疫耐受，赋予了免疫系统有区别“自身”和“非己”的能力。一旦免疫耐受被打破，免疫调节功能紊乱，会导致自身免疫病和过敏性疾病的发生。此外，免疫系统与神经系统和内分泌系统一起组成了神经-内分泌-免疫网络，在调节整个机体内环境的稳定中发挥重要作用。二、免疫应答的种类及其特点免疫应答（immuneresponse）是指免疫系统识别和清除免疫原的整个过程。根据免疫应答识别的特点、获得形式以及效应机制，可分为固有免疫（innateimmunity）和适应性免疫（adaptiveimmunity）两大类（表12）。固有免疫又称先天性免疫或非特异性免疫（non-specificimmunity），适应性免疫又称获得性免疫（acquiredimmunity）或特异性免疫（specificimmunity）。固有免疫是生物在长期进化中逐渐形成的，是机体抵御病原体入侵的第一道防线。参与固有免疫的细胞如单核-巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、NK细胞和NKT细胞，其识别免疫原虽然不像T细胞和B细胞那样具有高度的特异性，但可通过一类模式识别受体（patternrecognitionreceptor,PRR）去识别病原生物表达的称为病原体相关模式分子（pathogenassociatedmoleculepattern,PAMP）的结构。例如许多革兰阴性菌细胞壁成份脂多糖（LPS），可被单核-巨噬细胞和树突状细胞等细胞表面的Toll样受体4（TLR-4）识别，从而产生固有免疫应答。适应性免疫应答可分为三个阶段：①识别阶段：T细胞和B细胞分别通过TCR和BCR精确识别抗原，其中T细胞识别的抗原必须由抗原提呈细胞（antigen-presentingcell,APC）来提呈；②活化增殖阶段：识别抗原后的淋巴细胞在协同刺激分子（co-stimulatorymolecule）的参与下，发生细胞的活化、增殖和分化，产生效应细胞（如杀伤性T细胞）、效应分子（如抗体、细胞因子等）和记忆细胞；③效应阶段：由效应细胞和效应分子清除抗原。与固有免疫相比，适应性免疫有三个主要特点：①特异性：特异性是指某一特定抗原刺激可从免疫系统淋巴细胞库（repertoire）中选择出相应的T细胞或B细胞克隆，淋巴细胞与相应抗原的结合具有高度的特异性；多样性是指T细胞库或B细胞库呈高度的异质性，是许许多多（估计在1012以上）特异性识别抗原细胞克隆的总和，赋予机体具有识别周围环境中数量极大的抗原种类并与之发生反应的能力。②耐受性：在胚胎期，凡自身组织成分与相应的淋巴细胞克隆相遇，这些淋巴细胞克隆被删除（deletion）或被禁忌（forbidden），出生后这些克隆丧失了针对自身组织成分的反应性，即免疫耐受（immunologicaltolerance），3但完好地保留了针对“非己”抗原的识别和反应能力。免疫耐受机制是免疫系统区别“自身”和“非己”的关键。③记忆性：T细胞和B细胞在初次免疫应答过程中都会产生由经抗原刺激活化、增殖淋巴细胞分化而来的记忆细胞，这种记忆细胞与初始（或未致敏）淋巴细胞不同，当再次遇到相同抗原时，可出现应答的潜伏期短、强度大、持续时间长的再次免疫应答。应该看到，固有免疫和适应性免疫是相辅相承、密不可分的。固有免疫往往是适应性免疫的先决条件，如树突状细胞和吞噬细胞吞噬病原生物实际上是一个加工和提呈抗原的过程，为适应性免疫应答的识别准备了条件。适应性免疫的效应分子可大大促进固有免疫应答，如抗体可促进吞噬细胞的吞噬能力，称为调理吞噬，或促进NK细胞的细胞毒作用；又如，许多由T细胞分泌的细胞因子可促进参与固有免疫应答细胞的成熟、迁移和杀伤功能。表12固有免疫和适应性免疫比较固有免疫适应性免疫获得形式固有性（或先天性）无需抗原激发获得性免疫需接触抗原发挥作用时相早期，快速（数分钟~4天）4~5天后发挥效应免疫原识别受体模式识别受体特异性抗原识别受体由于细胞发育中基因重排产生多样性免疫记忆无有，产生记忆细胞举例抑菌、杀菌物质，补体，炎症因子T细胞（细胞免疫-效应T细胞等）吞噬细胞，NK细胞，NKT细胞B细胞（体液免疫-抗体）免疫应答是《医学免疫学》的核心内容，本书的第十二章至第十四章将对固有免疫和适应性免疫进行重点介绍。第十五章和第十六章分别对免疫应答中的免疫调节和免疫耐受的机制和应用作了进一步的阐述。三、免疫性疾病免疫应答是把双刃剑。当我们看到免疫功能给机体带来免疫保护作用的同时还应该看到，当免疫应答的水平过高或过低，当针对自身的免疫耐受被打破，当免疫调节功能发生紊乱时，所出现的异常免疫应答可导致多种免疫相关疾病的发生。在本书的第十七章“超敏反应”一章中，将集中阐述发生免疫相关疾病的机制。根据发生机制的不同，可将超敏反应（hypersensitivity）分为Ⅰ~Ⅳ型，并列举出各型超敏反应在临床上常见的疾病及其防治原则。此外，本书还专门设置4章（第十八章至第二十一章），分别介绍自身免疫性疾病、免疫缺陷病、肿瘤免疫和移植免疫。在这些属于临床免疫学的章节中重点介绍：临床上较为常见的自身免疫病的发病机制；对全人类有重大威胁的获得性免疫缺陷综合征，即艾滋病；用免疫学的方法如何防治严重危害人类健康和生存的肿瘤；脏器和骨髓移植。这些内容无论是对于从事医学基础，还是从事临床医学、预防医学和口腔医学等专业的医学生都是十分必要的。4四、免疫学的应用《医学免疫学》的显著特征是将免疫学理论和免疫学技术与医学实践相结合。本书的最后两章专门阐述了免疫学诊断、预防和治疗。免疫诊断已成为临床各学科中诊断疾病的最重要手段之一。免疫学诊断的方法向着微量、自动、快速方向发展，新的诊断方法也层出不穷。在免疫学诊断中，抗原或抗体的检测依然是主角，一方面是抗原抗体反应有高度的特异性，对某些疾病的确诊起着决定的作用；另一方面，由于标记技术的引入（如放射性核素、酶和免疫发光），抗原抗体检测的敏感性到达皮克（pg/每毫升）的水平，广泛应用于早孕和内分泌疾病（如甲状腺疾病），多种病原生物（如HIV，甲型、乙型、丙型肝炎病毒，SARS病毒和禽流感病毒）及其抗体，血清中多种肿瘤的标志物，引起过敏反应的血清IgE以及血型检测等等。细胞免疫的检测使得免疫学诊断更加全面。各种免疫细胞群和亚群分离和鉴定的技术日臻完善，应用单克隆抗体荧光染色和流式细胞术分析方法，可以迅速确定各种白血病和淋巴瘤的免疫学分型。T细胞、B细胞和吞噬细胞功能的新的检测方法也不断涌现。通过接种疫苗，预防乃至消灭传染性疾病是免疫学的一项重要任务。通过接种牛痘，使全球消灭天花是免疫学对人类极其重要的贡献。通过接种减毒活疫苗，全球消灭脊髓灰质炎已指日可待。由于重组疫苗的应用，乙型肝炎的发病得到有效控制。通过计划免疫，我国在控制多种传染病尤其是儿童多发传染病已取得显著的成绩。免疫生物治疗已成为临床治疗疾病的重要手段。应用单克隆抗体在治疗肿瘤、移植排斥反应以及某些自身免疫性疾病方面取得突破性进展。多种细胞因子在治疗贫血、白细胞和血小板减少症、病毒性肝炎等取得良好的疗效。造血干细胞移植已成为治疗白血病等造血系统疾病不可替代的治疗手段。此外，采用效应T细胞和经肿瘤抗原修饰的树突状细胞正成为治疗肿瘤新的手段。第二节免疫学发展简史一、经验免疫学时期人类对免疫的认识首先是从与传染病作斗争中开始的。天花曾是一种烈性传染病，由于其通过呼吸道传播，人是惟一的易感宿主，死亡率极高，严重威胁人类的生存。例如，18世纪发生在欧洲的天花大流行，造成6000万人死亡。据考证，公元16世纪我国明朝隆庆年间已有有关种痘的医书记载。将天花患者康复后的皮肤痂皮磨碎成粉，吹入未患病的儿童的鼻腔可预防天花。这种种痘的方法不仅在当时国内广泛应用，还传到俄国、朝鲜、日本、土耳其和英国等国家。在英国1772年王室开始允许在英国小孩中采用种痘的方法。据记载，在天花流行时，种过痘的人群中死亡率差不多只有不接种人群的1/5到1/10。种人痘预防天花具有一定的危险性，但为日后牛痘苗的发现提供了宝贵的经验。公元18世纪后叶，英国医生EdwardJenner观察到挤牛奶女工因接触患有牛痘的牛后，5可被传染并在其手臂上长出类似牛痘的疱疹，这些得过牛痘的女工却不会得天花。他意识到人工接种“牛痘”可能会预防天花，并在一名8岁的男孩身上进行了接种“牛痘”预防天花的试验，取得了成功。1798年Jenner发表了“vaccination”的论文（vacca在拉丁语中是牛的意思，意为接种牛痘），开创了人工自动免疫的先河。人类经过将近180年的努力，于1980年世界卫生组织（WHO）庄严宣布，全球已经消灭了天花，这是一个具有划时代的伟大事件。二、科学免疫学时期（一）科学免疫学的兴起免疫学发展的初期主要是抗感染免疫。病原菌的发现和疫苗的研制推动了免疫学的发展。19世纪70年代许多致病菌陆续被分离成功，德国细菌学家RobertKoch提出了病原菌致病的概念，大大深化了先前人类对“瘟疫”的认识。在此基础上，人们进一步认识到将减毒的病原体给动物接种，可预防有毒的病原体感染所引起的疾病。法国微生物学家和化学家LouicePasteur发现炭疽杆菌经40℃~43℃较高温度下培养后，可明显降低毒力，将其制成人工减毒的活菌苗接种牲畜可预防炭疽病的发生，其后Pasteur又将狂犬病病原体经过兔脑连续传代获得减毒株，制备成减毒狂犬疫苗。在随后的20多年时间里，随着越来越多的致病菌被确定，多种多样的疫苗（vaccine）相继问世。（二）细胞免疫和体液免疫学派的形成19世纪后叶，俄国学者ElieIlya