第22章老年急性肾损伤2014-11-26

1第二十二章老年急性肾损伤（急性肾衰竭）急性肾衰竭（Acutekidneyfailure,AKF），是由不同原因引起肾脏滤过功能短期内（数小时至数天内）急性减退或丧失导致的临床综合征。临床表现与代谢废物蓄积以及体液潴留有关，常见有容量超负荷、电解质紊乱、酸中毒等，严重时需要透析治疗。2005年以来，肾脏病专业及急症医学专业提出急性肾损伤（Acutekidneyinjury，AKI）的概念，代表肾脏滤过功能从急性轻度减退至完全丧失的全部范围及过程，其核心是为了早期诊断、早期治疗急性肾脏损伤。目前国际普遍观点是以AKI作为肾脏功能急性减退全部疾病谱的代名词，而AKF则特指发生了肾脏器官功能衰竭需要透析治疗的严重AKI。急性肾损伤的判定依赖于肾脏滤过功能指标的变化，目前通用为血清肌酐（Serumcreatinine，Scr）和尿量。2012年3月，提高肾脏病整体预后工作组（KDIGO）发布《KDIGO急性肾损伤临床实践指南》将AKI定义为：①48小时内SCr上升≥0.3mg/dl（26.5μmol/L），或；②7天内SCr升至≥1.5倍基线值，或；③连续6小时尿量＜0.5ml/k/h。其AKI的分级标准见表22-1。由于2012年KDIGO指南中的AKI定义和分期标准为目前国际公认的统一标准，因此本章中涉及的AKI诊断和分期均以本标准为据。表22-1.AKI的KDIGO分期标准分期血清肌酐尿量1升高达基础值的1.5-1.9倍；或升高达≥0.3mg/dl（26.5mol/l）＜0.5ml/kg/h，持续612小时2升高达基础值的2.0-2.9倍＜0.5ml/kg/h，持续≥12小时3升高达基础值的3.0倍；或升高达≥4.0mg/dl（353.6mol/l）；或开始肾脏替代治疗；或年龄＜18岁的患者，eGFR下降达＜35ml/min/1.73m2＜0.3ml/kg/h，持续≥24小时；或无尿≥12小时引自：National-Kidney-Foundation.KDIGOClinicalPracticeGuidelineforAcuteKidneyInjury.2012急性肾损伤根据发生的地点分为社区获得性AKI（CommunityacquiredAKI，2CA-AKI）和医院获得性AKI（HospitalacquiredAKI，HA-AKI）。以社区为基础的AKI流行病学研究很少。在2007年的两项报告中，苏格兰地区AKI的年人群发病率为2147pmp，美国加利福尼亚地区AKI的年人群发病率为3841pmp。自2000年至2009年，需要透析治疗的AKI年人群发病率自222pmp上升至533pmp，平均每年增长10%，社会老龄化被认为是其增长的主要原因。我国目前尚缺乏全国性人群调查资料，如果根据以上数据粗略估计，我国每年AKI的发病人数约为290～516万。医院获得性AKI可以见于各临床科室的住院患者。发达国家中综合医院住院病人AKI的发病率为6.4%～18.5%。我国单中心报道的综合医院住院病人AKI发病率为2.4%～3.2%。第一节常见的急性肾损伤急性肾损伤的病因分为三大类：肾前性AKI、肾性AKI、肾后性AKI。老年患者的AKI常常为多因素参与致病，其中最常见的为肾前性AKI和急性肾小管坏死，后者是肾性AKI的主要类型之一。一、肾前性急性肾损伤又称肾前性氮质血症，或功能性急性肾损伤，是由于有效血容量不足、肾脏血管收缩等原因导致的肾脏血流灌注减少所引起的肾小球滤过功能急性下降，约占全部AKI病例的40%55%，是最常见的AKI类型。老年人群由于肾脏对容量改变的调节能力下降，并且常常同时服用利尿剂、降压药和NSAIDs等多种药物，因此在肾脏低灌注时更容易发生肾小球滤过率的减低。肾前性AKI的病因包括两大类（表22-2）：1.有效循环血量下降可见于细胞外液容量下降（如大出血、胃肠道体液丢失、烧伤及创伤引起的大量渗液、脓毒症所致的循环衰竭和休克等）、各种心脏疾病导致的心源性休克、药物麻醉、脊髓损伤诱发的低血压休克。临床上由此造成的缺血性ATN常见于大手术后（特别是心脏手术）、创伤、烧伤、严重低血压、严重心脏疾病、严重肝病和脓毒症的患者。2.肾脏大血管疾病导致肾脏灌注不良通常为肾动脉病变所致，双侧动脉同时受阻很少见，多为慢性肾脏病或者孤立肾患者中发生的单侧肾动脉病变。常3见的损伤因素包括介入治疗或者血管手术后的急性动脉粥样硬化斑块栓塞、急性血栓形成、血栓栓塞以及主动脉夹层动脉瘤撕裂等。双侧肾静脉血栓形成导致的AKI很少见，偶见于严重的肾病综合征和严重脱水状态时。肾前性AKI未发生肾实质组织破坏，改善血流灌注可使肾功能快速回复。但是如果不及时去除病因，造成严重或持续的肾脏血流低灌注，则会引起急性肾小管上皮坏死，从而发生肾性AKI。通过补充血容量可以快速纠正的肾功能减退又称容量反应性肾前性AKI，例如各种原因导致的细胞外液丢失。而扩容治疗不能纠正的非容量反应性肾前性AKI，如充血性心力衰竭、脓毒症等严重疾病状态，需要全面评估患者的有效血容量、心输出量、外周血管阻力以及肾脏局部循环状态，制定合理的综合治疗方案。表22-2肾前性急性肾损伤的病因血容量不足细胞外液丢失出血—创伤、手术、分娩、消化道消化道体液丢失—腹泻、呕吐、胃管引流肾脏丢失—利尿剂、渗透性利尿、尿崩症皮肤粘膜丢失—烧伤、高热细胞外液重新分布：肾病综合征、肝硬化、营养不良、毛细血管渗漏心输出量减少心源性休克心包疾病—缩窄性心包炎、限制性心包炎、心包填塞充血性心力衰竭心脏瓣膜病肺病—肺动脉高压、肺栓塞、肺心病脓毒症周围血管扩张脓毒症肝硬化过敏药物—抗高血压药物、麻醉药肾脏血管收缩脓毒症早期肝肾综合征急性高钙血症药物—去甲肾上腺素、血管加压素、肾上腺受体拮抗剂、NSAIDs、ACEI、钙调素抑制剂、碘对比剂肾脏血管机械性梗阻动脉夹层形成外伤—血管创伤、血肿压迫4腹腔内压增高引自：BradyHR.TheKidney.AnImprintofElsevier,2012.二、急性肾小管坏死（一）急性肾小管坏死的病因急性肾小管坏死（acutetubularnecrosis，ATN）是临床上最常见的肾实质性急性肾损伤，其病因分为两大类：肾组织缺血和（或）缺氧性损伤，以及肾毒素的中毒性损伤。随发病人群以及发病环境的不同，ATN的具体致病因素呈多样性。医院获得性ATN常见的损伤因素包括大手术（术中及术后发生的肾脏低灌注）、对比剂以及药物。住院患者中重症监护病房的ATN发生率最高，其中约30%～50%与脓毒症有关。社区获得性ATN的常见病因为感染和药物，此外随环境和国家不同AKI的病因具有一定地域特色，例如在东南亚、印度、非洲、拉丁美洲等国家可因热带病、蛇咬伤所致；在战争地区、地震等自然灾害地区常因严重创伤、挤压伤导致；重金属、毒蕈类等其它生物毒导致的ATN亦具有地域分布特点，与土壤、气候、植被和地区的主要经济模式有关。1.肾组织缺血和（或）缺氧即引起肾前性AKI的各种致病因素未能及时去除，导致肾组织持续低灌注，肾小管上皮细胞持续缺血、缺氧，进而发生细胞损伤和坏死，又称为缺血性ATN（IschemicATN）。缺血性ATN与肾前性AKI具有相同的致病因素（见本章第一节，表22-2），是否发生组织结构的器质性损伤取决于损伤的强度（即缺血的程度和持续时间）以及患者的个体易感性。2.肾毒素外源性或者内源性肾毒素直接或间接导致肾小管上皮中毒性损伤而发生ATN，又称为中毒性ATN（ToxicATN）。（1）外源性肾毒素（表22-3）：①最常见为肾毒性药物，多与药物过量使用（剂量过大或者疗程过长）或不当使用有关。例如肾毒性药物联合使用、短期内反复应用、用药期间未纠正肾脏低灌注，以及中药未进行正确炮制等（参见本书第20章）。②与环境或者特殊职业相关的毒素，包括非人类用药、化学毒素、动/植物/昆虫等生物毒素。具有明显的地域分布和职业倾向。③感染相关的毒素，包括微生物及其代谢产物。表22-3引起中毒性急性肾小管坏死的常见外源性肾毒素类型名称5肾毒性药物抗微生物用药氨基糖甙类抗生素庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、链霉素等多肽类抗生素多粘菌素B、万古霉素等头孢类抗生素头孢菌素（I、II代）等磺胺类抗生素磺胺嘧啶等抗结核药利福平、卷曲霉素等抗真菌药两性霉素B、灰黄霉素等抗病毒药阿昔洛韦、更昔洛韦、西多氟韦、印地那韦、替诺氟韦免疫抑制剂环孢素A、他克莫司抗肿瘤化疗药顺铂、卡铂、丝裂霉素、甲氨蝶蛉、秋水仙素、利尿酸钠等水溶性对比剂泛碘酸盐、泛碘酸、泛影葡胺等麻醉剂甲氧氟烷、氟甲氧氟烷、氨氟醚、安非太明、海洛因等中药斑蝥、蟾酥、雄黄、生草乌、生白附子、含马兜铃酸中草药等其它磷酸盐泻剂等农药或灭鼠药有机磷农药、杀虫剂、灭鼠药（如毒鼠强）等重金属或化学毒素汞、镉、砷、铬、锂、铅、金、银、铜、钛等一氧化碳、氯化汞、氰化物、四氯化碳、甲醇、乙醇、二甘醇、氯仿、酚、苯、甲苯等生物毒素鱼胆、毒蕈、蛇毒、蝎毒、蜘蛛毒和蜂毒等微生物或代谢毒素金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性杆菌、军团菌、汉坦病毒等引自：王海燕.肾脏病学.人民军医出版社，2008。BradyHR.TheKidney.AnImprintofElsevier,2012（2）内源性肾毒素：①肌红蛋白（参见本章第二节）。不同原因导致横纹肌溶解，释放大量肌红蛋白，经肾小球滤过在肾小管腔内形成管型堵塞肾小管，并通过对肾小管上皮细胞的直接毒性导致ATN。常见于肌肉创伤、过度运动后、癫痫发作后、醉酒后。也可见于感染、多发性皮肌炎、糖尿病非酮症高渗性昏迷或糖尿病酮症、严重低钾血症、高钠或低钠血症、低磷血症、严重甲状腺机能减退以及遗传性肌萎缩症等疾病，以及服用他汀类降脂药和乙醇中毒。②血红蛋白（参见本章第二节）。因急性血管内溶血导致红细胞大量破坏、释放大量游离血红蛋白，经肾小球滤过在肾小管腔内形成管型并堵塞管腔，导致ATN。常见于血型不合的输血反应、自身免疫性溶血、遗传性疾病（如夜间阵发性睡眠性血红蛋白尿、葡萄糖－6-磷酸脱氢酶缺乏症）、热休克、烧伤等疾病。也可见于6药物或化学毒素（如奎宁、砷、苯等）以及蛇毒等生物毒素中毒。③其它内源性毒素（参见本章第二节）。多种物质如尿酸、草酸钙、磷酸钙和某些药物（如磺胺、抗病毒药物）可以在肾小管管腔内形成大量结晶，导致管腔梗阻和肾小管上皮损伤，发生ATN。常见于多发性骨髓瘤、急性高尿酸血症、溶瘤综合征等疾病。（二）急性肾小管坏死的病理生理机制急性肾小管坏死导致肾小球滤过率下降的机制主要与两方面因素有关：①肾脏血流动力学改变；②肾脏结构损伤。包括肾小管上皮细胞脱落致管腔阻塞引起肾小球液回漏，以及肾间质水肿和炎症反应。ATN的转归是多因素作用的结果，涉及肾脏微循环稳定、肾小管损伤后的修复，以及炎症反应的调控三个主要方面。1.肾脏血流动力学改变缺血性ATN时，血管内皮细胞功能紊乱，缩血管和舒血管生物活性物质的产生失衡，内皮源性内皮素显著增加而一氧化氮产生减少，导致肾内血管持续收缩，肾血浆流量下降，肾内血流重新分布，表现为肾皮质血流量减少和肾髓质淤血。此外，肾脏局部血管紧张素系统活性增强、交感神经兴奋，以及前列腺素减少均促进肾内血管收缩，加重肾脏血流动力学异常。肾小球灌注压减低，引起肾小球滤过率下降。2．肾脏组织损伤①肾小管上皮损伤。肾小管上皮细胞是AKI的主要受损细胞。②微血管内皮损伤。在ATN的损伤性病变中，一个非常重要却往往被忽略的环节即为肾小管周围微血管内皮的损伤。③免疫炎症反应介导组织损伤。AKI的免疫炎症反应由天然免疫和获得性免疫反应共同参与。3.肾脏组织修复①完全性修复。通常情况下，肾小管上皮细胞在急性损伤后具有强大的增殖再生能力。ATN时健存的肾小管上皮细胞发生去分化、移行、进入有丝分裂周期进行增殖，进而再分化并且重建正常上皮结构，此为“再生性修复”，受损的肾脏可以回复正常的结构与功能。其中，肾小管上皮细胞的正常增殖反应与纤维性修复的适度调控是关键。②不完全性修复。临床实践中常常可以见到ATN病人，特别是老年患者在AKI后直接进