治疗肠道感染疾病的新型口服给药系统

治疗肠道感染疾病的新型口服给药系统文摘：肠道感染疾病（IBD）经常发生在胃肠道的特定部位。因此，这种疾病可通过采用口服靶向药物转运系统来治疗。用于治疗IBD的靶向给药系统的设计目的在于，通过服用比普通制剂少的药量而在局部组织达到更高的抗菌药物浓度。本文强调了疾病状态对治疗IBD的口服靶向给药系统以及许多市售或正在研究中的给药方法可能产生的影响。在本文中回顾了依赖于时间控制，沿胃肠道pH的改变，局部组织的酶的作用以及肠腔内压的变化为基础触发药物释放的药物转运系统。肠溶性多聚物材料包衣制剂的溶出受到局部pH变化的影响，活性药物的释放受到偶氮结合键减少的影响，这的些都在商业销售产品中得到广泛应用。更新型的可能用于治疗IBD的方法依赖于多聚糖材料。更多的合成多聚物前体药物系统正在研究中，如果药物的剂量可以充分降低，这种方法也可能用于提高IBD的治疗水平。目录：1．简介12．IBD与GIT22．1疾病部位22．2肠腔PH22．3肠道转运22．4消化道粘膜及酶32．5药物在结肠中的溶出33．作用于GIT靶向给药系统33．1时间依赖型给药系统43．2pH－依赖型给药系统43．3pH及时间依赖型给药系统53．4酶－依赖型给药系统63．4．1偶氮还原酶73．4．2水解酶83．5酶依赖型给药系统－包衣及骨架片93．6压力依赖型给药系统114．展望125．参考文献（略）1简介肠道感染疾病（IBD）是一种在小肠和大肠发生炎症的疾病。由于肠道炎症局限于特定的粘膜或渗透组织，因此可考虑将药物特定的转运到炎症部位。靶向给药系统有可能降低总的给药量因此减小副作用。总而言之，上述是应用靶向给药系统治疗IBD的基础。很多IBD病人发生过在结肠部位的炎症，因此，大多数文献聚焦于结肠定位给药系统。很多综述在这个课题上做过出色的总结。本文的研究中心是，有可能用于治疗IBD的，不太被关住的肠道下段给药系统。发展有效治疗IBD产品的挑战在于疾病对转运系统的影响。下文中将会讲到一系列可能触发药物在人体胃肠道内释放的机制。这些机制一般依赖于一种（或多种）下面列举的可能情况：时间，GITpH，酶的活力，氧化还原电位，以及肠内压。所列举的这些因素，大多数直接受到IBD患病程度的影响。例如，疾病一般会导致转运时间的变化，尤其在通过结肠时最为显著。因此，依赖时间控制药物释放部位的转运系统，需要有效的证明其功效，即在病人体内不但可停滞在一个部位，还能快速可变的通过结肠的其他部位。其它控制药物释放部位的机制，也应考虑到类似因素。本文考察了转运药物到GIT治疗IBD的各种方法（主要是那些可以将药物转运到小肠末端或结肠的方法）。这些考察的结果都是在对活性及稳定期病人的共同关注下得到的。传统上，多数关于靶向给药的研究都是在正常（非疾病）动物及健康人体志愿者身上完成的。2.IBD和GIT2.1疾病部位靶向给药系统首要解决的问题是确定疾病的部位。IBD有两种情况：溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩氏病（节段性回肠炎CD）。被确诊为UC和CD的病人沿GIT的炎症部位如图1。在UC中，炎症部位会随着时间的推移向而更向结肠近端区域扩散。在CD中，炎症的主要部位在回肠远端；大约30％－40％的病人也会有明显的结肠感染。因此，治疗UC病人与治疗CD病人所采用的药物转运系统应该是不同的。同时患有结肠感染的CD亚型病人将有可能从为治疗UC而设计的处方中受益。图1：783名UC病人（A）及195名CD病人（B）的炎症部位。数据显示了在每段肠道发病的百分率2．2肠腔PH肠腔内的局部pH可直接影响药物转运系统，例如那些依赖于肠溶衣的制剂直接受到局部酶活力的影响。由于沿胃肠道内的pH梯度形成了靶向肠道下端给药系统的基础，因此了解健康和疾病状况下pH梯度有何不同是很重要的。健康受试者胃肠道pH的变化具有显著的特点。患有IBD的病人肠腔末端pH比健康受试者低。在对六名UC患者的研究中发现，他们肠腔pH有显著差异，几名患者的结肠pH范围从5.0到7.0；但有三名受试者具有很低的pH（2.3,2.9,3.4）。患有CD的病人在同样的结肠部位具有相对较低的pH（pH5.3+0.3），而在远端结肠处具有更加酸性的环境。2．3肠道转运药物在小肠内的转运时间对几乎所有的口服靶向给药系统都很重要。一系列物质（膳食，片剂，颗粒剂，液体制剂）在健康受试者及患病者体内的转运都有所研究。关于固体和液体在健康受试者及IBD患者体内转运的细节也在其它综述中有所研究。几个关键点（如：活性IBD患者体内的转运）也在此处讨论。IBD患者的小肠转运过程与健康受试者有所不同。这种差别在很大程度上归因与粘膜感染及其造成的功能紊乱。一般来讲，UC病人会表现出腹泻的症状（这加速了转运，至少加速了物质通过末端大肠的过程）。在使用γ-闪烁显影法时检测到了这种反常的转运效果。分别给急性期及潜伏期的UC病人，口服光标记的流体食物时所得的转运数据如表1。这种光标记食物的半胃空时间及从口腔到盲肠的转运时间与疾病的部位和活性无关，没有什么变化。整个肠转运的时间相对较长，大概56－78小时。结肠转运时间（由整个消化道转运时间与口腔到盲肠的转运时间的差得到）为50－70小时。疾病活性期排泄量明显增加，可能由于发炎的上皮组织的分泌物以及粘膜分泌物的增加，还有对流体及电介质再吸收减少造成的。如上述所讨论的，食物的转运可能不能准确的代表药物制剂在体内的转运过程。目前，已报道了一种更适宜的评价方法，这种方法使用药物制剂来评价UC病人的胃肠道转运情况。分别在早餐前及傍晚给活性UC病人服用小片（5mm）。当病人中断服用抗腹泻药2天后为服用这种小片剂的最佳时期。在健康人体中观测到的通过小肠上端的转运具有典型性。受试者在11.7-23.6小时将小片排出体外（超过这段时间后没有观测到闪烁影像）。小片在病人体内的通过时间长于11小时，而且早晨服用与傍晚服用是相似的。作者推断尽管IBD病人结肠近端的平均转运速度要慢于健康受试者，但整体转运速度与健康受试者是相似的。在其它对UC病人的研究中也发现了在近端结肠的阻滞现象。远端结肠的应激性引起了直肠乙状结肠的加速转运。2．4消化道粘膜及酶肠道内的酶一般会触发药物在GIT不同部位的释放。通常这些酶是由寄生在结肠的大量的肠道菌虫产生的。如下面所解释的，这些酶一般会引起包衣层或骨架的降解，也会造成惰性载体材料与活性药物间键合的断裂（即，使药物从前体药物中释放）。许多转运系统依赖苷类或多糖类的水解酶，控制药物在GIT不同部位释放。一般来说，UC病人体内细菌产生的糖甙酶的种类及活性与健康人体的是没有区别的。但是，在CD病人体内微生物的浓度及其产生酶的活性都有所不同。一般而言，CD病人体内糖甙酶的活性与健康受试者相比有所减少。2．5药物在结肠中的溶出口服给药系统评价的一般目标是找到药物溶出的体外体内相关性。大多数这方面发表的文章都聚焦于药物在小肠上段的溶出。通常，药物在从GIT吸收前都先要溶解。但在GIT的远端情况是不同的，药物的溶出受到高粘度的结肠内容物的控制。但是，高粘度的结肠内容物只会阻碍水溶性差的药物的溶出，并不会显著的影响水溶性药物的溶出。表13．作用于GIT的靶向给药系统研究药物向GIT特定部位转运有很多原因,最主要的一个原因是为了治疗IBD.想关注这方面的文献,就应该注意到控制药物仅在远端结肠至L状结肠释放的转运系统。除了某些方法以外，可以很方便的将靶向药物给药系统归入以下四类：（1）时间型（时控型给药系统）（2）pH依赖型（当制剂通过GIT时，因局部pH变化引起药物释放）（3）E－依赖型（局部存在的E破坏了前体药物或制剂而导致药物的释放）（4）压力依赖型（沿GIT腔内压力不同，会触发药物的释放）3．1时间依赖型给药系统缓释药物可以延迟药物的溶出从而延缓吸收。这些制剂沿GIT转运的速度依赖于他们所处的位置（见下）。当药物从制剂中释放时，药物的吸收速率取决于药物的渗透性及其他因素。未被吸收的药物及未从制剂中释放的药物随粪便排出体外。与其它在GIT部位发挥靶向作用的方法相比，这种方法不够精密，是一种简单的将药物转运至不同部位的缓释方法。喷陀沙（美沙拉明）即依赖于这种缓释作用，它采用乙基纤维素包衣的小丸在通过GIT时缓慢的释放美沙拉明（5－氨基水杨酸，5－ASA）。尽管这种制剂的抗炎效果发生在小肠远端的局部部位，但据预测这种药物可用于治疗UC。这种制剂中美沙拉明的相对生物利用度较低。若美沙拉明从制剂中释放但并未被吸收，它仍可以达到炎症粘膜部位，并有可能发挥局部抗炎作用。随着胃排空，小肠内的转运时间大约相对稳定在3±1h。因此，可以利用在小肠内的转运时间来控制药物的释放部位。由于胃内贮留的时间一般不同，而且依赖于胃内有无食物存在，一般采用肠溶材料延缓制剂至小肠近端再释放。因此，常使用双重控缓机制使药物转运至小肠近端再释放。下面的内容讨论了含肠溶衣（pH依赖型）及时控型双重机理的药物转运系统。3．2pH－依赖型给药系统肠溶衣是被广泛了解的，许多市售IBD产品就是依赖这种机理延缓药物的释放从而增加药物在局部的吸收。肠溶衣材料是不溶于胃内容物的，因此在药物制剂进入小肠前会阻止药物的溶出。聚合物，依据其化学组成不同，会随着胃排空在pH5－7范围溶解。与其它复杂的转运系统相比，肠溶衣片及装于明胶胶囊内的复合颗粒由于其相对较低廉的费用及易于生产而成为首选剂型。表2中列举了在美国或欧洲采用肠溶衣方法来延缓药物释放的有效的治疗IBD的产品。表2.采用肠溶衣材料治疗IBD的市售产品表2所列举的产品，都可以将抗炎性药物转运到适当部位，达到控制活性UC或CD炎症的目的。同时，肠溶衣材料由于其不能在GIT特定部位达到准确靶向释放的显著缺陷，而所受评价较低。这方面研究所得数据证实了pH依赖型材料（肠溶材料）的控释效果受到很多因素的影响。由于药物的体外溶出与更重要的体内溶出通常不是线性相关的，因此该类制剂药物缺乏准确的靶向性及可预期性。事实上，就目前对于活性IBD病人GIT内的pH的了解而言，若仅使用pH－敏感型包衣材料，仅靠药动学本身的特性想做到在特定部位，尤其是在回肠末端向前的部位准确释药是非常困难的。药物转运系统的发展特别是在发展的早期，一般来讲在很大程度上依赖于药动学数据。从设想阶段到在病人体内的临床实验就是检验这些数据的药动学相关性。一般来讲，产品成功的基础依靠其临床疗效（在本例中即控制肠道炎症的能力）。特定的转运过程细节（即药物的药动学特征）是重要的，但他们本身不是决定制剂成功与否的必要因素。因此，肠溶衣制剂虽然经常不能提供令人满意的药动学数据，但其因被证明可有效的治疗IBD而具有良好的市场。3．3pH及时间依赖型给药系统正如上面所提到的，通过小肠的转运在不同个体内是相对一致的。因此可通过采用包肠溶衣来阻止药物在胃内的溶出，及依靠控制转运时间来延缓药物释放的方法相结合，有可能实现药物在回肠末端和结肠的靶向释放。采用这种方法的例子已有所报道。这种给药系统依靠外部的肠溶性包衣材料（一般是键合丙烯酸树脂类，如L，S或FS系列）包衣，控制制剂从胃中排空并向前转运一段距离到达小肠后再释放。第二个机制是在从胃排空（并从外部肠溶衣中溶出）之后，将药物的释放推迟至预期的时间，一般是几个小时。基于时间依赖型推迟药物释放的材料主要有：EudragitRL和RS，乙基纤维素及HPMC。利用pH及时控型共同控制药物释放的典型复合材料小丸如图2所示。图2：以惰性材料为片芯的pH－及时间依赖型缓释给药系统的基本骨架图3CODES制剂的概图。外部的包衣层由标准的肠溶材料如EudragitL构成，一旦这个制剂单元通过幽门进入十二指肠，外部的包衣层就会溶解，内层由EudragitE构成的包衣层将会暴露出来。内层衣层不会在小肠或大肠中溶解，但乳糖分子可通过该衣层释放到片剂周围区域。这种二糖会被降解成短链的脂肪酸，从而使局部的pH值降低到EudragitE可溶解的范围。内层衣膜的溶解可使片芯暴露出来，药物将随之释放。另外一种剂型，降低了时间及pH的变动对药物转运的影响，是基于CODES技术的，这种系统比其它