抗生素序贯疗法在儿科临床应用

抗生素序贯疗法在儿科临床应用一、药物代谢动力学的一些常用参数⒈MIC(minimalinhibitoryconcentration):能抑制培养基内细菌生长的最低浓度，称为最低抑菌浓度。⒉MBC（minimalbactericidalconcentration）：能够杀灭培养基内细菌（即杀死99.9%供试微生物）的最低浓度称为最低杀菌浓度。⒊持效时间：根据时间依赖型抗生素的特点，当药物的血药浓度达到MIC时，即可有效地杀灭细菌，这个时间称为“持效时间”。一、药物代谢动力学的一些常用参数⒋超过MIC的时间（T＞MIC）：即高于MIC90的时间，它与游离抗生素的血清浓度超过MIC的时间有关。通常的表示方法是:占给药时间间隔的百分数或占24小时内的百分数来表示，如果超过MIC的时间为40%（最好为50%），即意味着药物的游离血清浓度超过MIC的时间在给药间隔时间内至少占40%。这里有几点值得注意的事项：①MIC值与超过MIC的时间呈反比；②抗生素杀灭细菌的疗效与浓度曲线下面积或/和峰浓度无关；③超过MIC的时间因细菌的种类不同而不同；④与抗生素种类的不同也不同。超过MIC的时间是评价时间依赖型抗生素效果的主要参数。一、药物代谢动力学的一些常用参数表1部分β-内酰胺类和大环内酯类抗生素的超过MIC时间肺炎链球菌流感嗜血杆菌卡他莫拉氏菌MIC90（mg/L）T＞mic%间隔MIC90（mg/L）T＞mic%间隔MIC90（mg/L）T＞mic%间隔阿莫西林/克拉维酸2412410.2594阿莫西林2418－8－头孢克洛64－16－231头孢呋新8－4329头孢克肟32－0.12＞980.532红霉素3280.25100克拉霉素3280.1243一、药物代谢动力学的一些常用参数⒌抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）：当抗菌药物与细菌接触一短暂时间后，药物浓度即逐渐下降，低于最小抑菌浓度，或药物全部排出以后仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用，此种现象称之。几乎所有的抗菌药物都有PAE。这一现象早在1946年即被Parker等发现，但到到70年代才由McDonald、Vogelman与Craig等提出了抗生素后效应这一理论并对此现象下了定义。近10年来人们对PAE进行了深入地研究和探讨，并将PAE作为评价新抗生素的重要参数和设计临床给药方案的参考依据。一、药物代谢动力学的一些常用参数⒌抗生素后效应现阶段，各类抗生素的PAE研究主要局限于体外，根据实验组细菌菌落形成单位（cfu）增加一个对数数量级（lg）所需时间（T）与对照组cfu增加1lg所需时间（C）的差值来表示，则PAE（h）TC。而在体内研究时，还需减去血药浓度超过最低MIC的时间（M），即：PAE（h）TCM。PAE的理论指出，确定抗生素的给药时间间隔应根据药物浓度超过MIC或最低MBC的时间加上PAE的持续时间，这样做可以延长给药时间，减少药物剂量，起到既不影响疗效又可降低药物不良反应的作用。因此在进行序贯疗法时必须考虑PAE。一、药物代谢动力学的一些常用参数表2β-内酰胺类抗生素的体内PAE（h）受试细菌药物金黄色葡萄球菌大肠埃氏菌肺炎克雷伯杆菌氨苄西林－0－青霉素G1.4－－奈夫西林3.0－－头孢孟多3.9－～0.6－头孢唑林1.2～4.50.3～0.70.3～0.4头孢哌酮4.6－－～0.5一、药物代谢动力学的一些常用参数⒍浓度依赖型抗生素:该类型抗生素如氨基糖苷类、喹诺酮类，以氨基糖苷类为代表。其特点是:①有首次接触效应（firstexposureeffect，FEE）；②有较强抗生素后效应（post-antibioticeffect，PAE）。因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，当血药浓度超过MIC（最低药物浓度）甚至达到8~10倍MIC时，可以达到最大的杀菌效应。给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性。一、药物代谢动力学的一些常用参数⒎时间依赖型抗生素：该类药物如内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄胺嘧啶/甲基异噁唑等，以内酰胺类抗生素为代表。无首次接触效应，当血药浓度低于MIC时，细菌很快生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌，但药物浓度超过MIC90时，增加药物浓度并不能有效地增强药物的抗菌活性，所以在4倍MIC时MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和程度，再增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加，故血药浓度超过MIC时，接触细菌的时间成为临床疗效的重要因素，因此这类药物临床疗效的关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间。二、抗生素序贯疗法的概念临床上各类药物的常用给药方法可分为两大类，即全身应用和局部应用。全身应用包括静脉推注（滴注）、肌注和口服。局部应用包括气雾吸入、滴鼻、滴眼、皮肤和粘膜应用等。近年来用于临床的序贯疗法是对上述用药方法的改进，扩展了口服药物的应用范围，序贯疗法是几种常用序贯治疗的统称，临床上用于抗感染治疗的常用方法主要包括序贯疗法和转换疗法，两种疗法之间略有区别。二、抗生素序贯疗法的概念⒈序贯疗法：序贯疗法（sequentialtherapy）的定义为同一种药物剂型的转换，即同一种药物的给药途径在疗程中从静脉改为口服，但前提是口服制剂有较高的生物利用度（＞50%）及有效性，并且患者的胃肠道功能良好，能够吸收及耐受口服药物。二、抗生素序贯疗法的概念⒉转换疗法（switchtherapy）：也属于序贯疗法的范畴，其定义为作用相近的不同药物之间的转换。如A类药物静脉用药后继以B类药物的口服制剂，这种转换多用于两种情况:①在同样有效的情况下B类药物更价廉或体外试验结果显示比A类药物更有效；②A类药物无作用，仅对B类药物有效，此种转换在抗感染药物中常用，主要依据体外药敏结果。二、抗生素序贯疗法的概念⒊提出序贯疗法的背景：儿科细菌感染发生率远较成人为高，使抗生素的应用日益增加，造成患儿家长负担过重。同时静脉补液较久也增加了患儿的痛苦。事实上，除深部组织感染如细菌性脑膜炎、骨髓炎及深部脓肿外，口服足量抗生素能进入大部分组织，达到一定浓度，控制炎症。近年来观察到，有些感染在静脉应用抗生素2472h后，临床表现即有所好转，提示可改为口服用药。20世纪90年代开始，欧美国家就有对社区获得性肺炎采用静脉用药23d后改用口服治疗的方法，取得了很好的效果，这就是序贯疗法。二、抗生素序贯疗法的概念⒋序贯疗法的依据：在感染早期阶段，感染部位的细菌大量繁殖，细菌数量多，炎症反应也剧烈，因此用静脉给药，能使药物迅速到达感染部位，并在感染部位达到最低抑菌浓度（MIC），以控制细菌生长，有效地杀菌。当病情改善及稳定后，给口服治疗量的药物可维持血药浓度大于MIC，维持炎症部位的药物浓度，继续起到杀菌作用。三、序贯疗法的应用序贯疗法的应用原则:采用同类抗生素或抗生素相仿的不同类药物，分静脉及口服两个阶段进行。静脉一般用23天，口服根据病情可用35天或更长。口服药物选择中，较多用头孢菌素类及新一代大环内酯类抗生素，这些抗生素均有良好的生物利用度，患者依从性也好。三、序贯疗法的应用序贯疗法的临床标准为：①经静脉用药后病情好转或稳定，体温恢复正常；②口服能耐受，无胃肠道功能紊乱或吸收障碍，如呕吐及腹泻；③无同时口服其它能引起药物相互作用而影响吸收的药物；④对口服药物无过敏史。四、序贯疗法的优点在保证患者有效治疗的情况下，采用序贯疗法有以下优点：①早停静脉注射可减少局部感染；②早日出院可减少院内感染；③减轻患者痛苦及家庭负担；④节省医疗资源。静脉用药23d病情好转后，即使继续住院改口服药物以观察病情，也可使患者早日起床活动，心情愉快，提高生活质量。五、各类抗感染药物在序贯疗法中的地位临床上可用于抗感染治疗的药物较多，但并非所有的药物均可作为序贯疗法，可提供序贯疗法的药物必须是具有良好的生物利用度（＞50%），在感染部位能达到有效的药物浓度，并与静脉制剂有相同的抗菌谱及抗菌活性以及相同的临床疗效，且患者具有很好的耐受性和依从性。五、各类抗感染药物在序贯疗法中的地位符合序贯疗法的药物为：⒈喹诺酮类:包括氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星等。该类药物在临床应用最为广泛，但目前尚不推荐用于18岁以下的儿童。⒉大环内酯类：如红霉素、阿奇霉素、克拉霉素。⒊青霉素类：如氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸。⒋头孢菌素类：如头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛、头孢呋辛酯。⒌复方磺胺甲恶唑、多西环素等。五、各类抗感染药物在序贯疗法中的地位上述药物中头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、氨苄西林/舒巴坦尚无同一种药物的口服制剂，因此分别转换为作用相近的抗菌药物，如头孢噻肟转换为头孢呋辛酯；头孢噻肟转换为头孢泊肟酯；头孢他啶转换为阿莫西林/克拉维酸；头孢曲松转换为头孢克肟；氨苄西林/舒巴坦转换为阿莫西林/克拉维酸。抗原虫药物中氯喹及甲硝唑（也可作为抗厌氧菌的治疗）其生物利用度均达90%以上，也可作为序贯疗法的选用药物。六、儿童急性呼吸道感染的抗生素序贯疗法急性呼吸道感染（acuterespiratorytractinfections，ARTIs）迄今仍是儿童最主要的感染性疾病，是5岁以下儿童病死的首位原因，也是儿童抗生素使用频率最高、数量最大和品种最多的疾病。ARTIs患儿如何合理使用抗生素，这对降低病死率、减少细菌耐药和抗生素不良反应以及节省有限的医疗资源等均有意义。抗生素的选择及其剂量、用药间隔、用药途径和疗程等均是合理使用抗生素的基本点，这其中包括了抗生素序贯疗法（SAT）。六、儿童急性呼吸道感染的抗生素序贯疗法⒈指征与实施方法：早在20世纪80年代，McCracken就提出SAT改为口服用药途径的标准：①体温正常，至少24h；②与感染相关的症状和体征已得到改善或控制；③不存在感染的合并症或并发症；④无细菌耐药的高危因素；⑤外周血WBC计数和分类已恢复正常，CRP正常；⑥无胃肠道吸收障碍，包括呕吐和腹泻；⑦对换用的口服抗生素无过敏反应等禁忌症。总之，患儿已无理由继续静脉滴注或肌肉注射抗生素。六、儿童急性呼吸道感染的抗生素序贯疗法⒈指征与实施方法：实验室和细菌学资料表明，在细菌性ARTIs早期阶段，病灶部位细菌密度大、繁殖快，抗生素疗法的目标和最佳方案应该是使血清和呼吸道感染部位抗菌药物浓度迅速超过致病菌的最低抑菌浓度（MIC）并得以持续，有效杀灭致病菌，而在后续口服疗程中是维持这种浓度，达到并维持最佳治疗目标。六、儿童急性呼吸道感染的抗生素序贯疗法⒈指征与实施方法：另一方面，对重症肺炎，尤其是对院内获得性肺炎（HAP）以及ICU中的呼吸机相关性肺炎（VAP），Kollef和Ibrahim等提出了降阶梯疗法（deescalationtherapy），即在致病菌不明的条件下，初始经验选药应该选择足够广谱的抗生素，以覆盖所有可能的致病菌，因为这些患者的高病死率与初始抗菌治疗不当直接相关；随后，当病情好转，根据临床表现、细菌培养和药敏结果而适时降阶梯、换用适宜的相对窄谱的抗生素，这种疗法从广义上讲也可称之为序贯疗法，但这两个阶段均是胃肠道外途径使用抗生素，有别于前述的SAT。六、儿童急性呼吸道感染的抗生素序贯疗法⒈指征与实施方法：ARTIs时SAT的两个阶段使用的抗生素可以是同类的，也可以是不同类但抗菌谱相仿。第一阶段：多始于经验选药，要根据肺炎患儿病原学构成谱，如社区获得性肺炎（CAP）选用抗生素至少应覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌，病情严重者还应覆盖金黄色葡萄球菌，要考虑患儿年龄、季节、肺炎严重程度、胸片特征以及当地细菌流行病学监测资料等。第二阶段：序贯的口服抗生素应该与前阶段应用的抗生素有相同的或相似的抗菌谱、口服顺应性好、生物利用度高、无胃肠道不良反应或反应极轻微。六、儿童急性呼吸道感染的抗生素序贯疗法⒈指征与实施方法：SAT的两个阶段同类的抗生素如青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素+克拉