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癫痫患者撤药的研究现状蒋颖狄晴药物治疗仍是治疗癫痫的主要手段，癫痫发作控制后，患者及其家属最关心的是撤药问题。合理撤药对降低复发风险、减少抗癫痫药物（anti-epilepticdrugs,AEDs）产生的不良反应、改善癫痫患者生活质量具有重要意义。但癫痫患者的撤药时机、撤药速度及影响撤药后癫痫复发的因素，目前尚不明确，现对癫痫患者撤药的研究现状作一综述。1.撤药后复发风险部分患者因惧怕撤药导致复发而长期服药，撤药后复发率究竟有多少？近期meta分析结果认为，达≥2年缓解期癫痫患者撤药后的复发率为12%~66%[1,2]，平均34%（95%CI27%~43%）[2]；且撤药后1年内特别是6月内复发率最高，之后逐渐降低[1]。2.撤药还是继续服药撤药有复发风险，然而其复发率一定比继续服药高吗？大多数研究支持撤药后短期内复发率高于继续服药，但长期随访后差异无统计学意义[3,4,5]。同时，考虑到长期服药带来的不良反应、生活负担，并且撤药后复发患者重建药物治疗效果不一定差[6,7]，有研究发现撤药可明显改善癫痫患者认知功能及行为能力[5,8]，因此倾向于对达一定缓解期的癫痫患者实施撤药，并且一旦决定减药就要逐渐到彻底停药[9]。癫痫治疗的最终目标是不依赖于AEDs治疗而达到无发作，然而究竟癫痫患者达多久无发作可撤药？3.撤药时机3.1不同时机撤药后癫痫复发风险表1列举了2000年~2011年癫痫患者撤药复发风险的相关研究结果，由于各研究的观察对象、随访时间及研究方法不同，癫痫患者撤药后的复发风险也不尽相同。表1不同撤药时机（缓解期）癫痫患者复发风险类型研究对象样本量缓解期随访时间复发率aSillanpää等[10]前瞻性儿童902~3年平均32年37%Hindley等[11]回顾性儿童105≥2年平均69月32.4%Lamdhade等[12]回顾性成人及儿童531≥2年平均5年19%Olmez等[13]b前瞻性儿童200≥2年平均39.9月27%Ohta等[14]b,c前瞻性儿童82≥3年＞5年9.8%Aktekin等[15]前瞻性成人49≥4年平均37.2月57%注：a“复发率”：各研究至随访终点的癫痫复发率；b：撤药条件为达≥2年缓解期且EEG正常；c：研究对象为部分性发作的儿童癫痫患者。3.2不同撤药时机对癫痫患者复发的影响表1所列均为观察性研究，不能提示撤药时机。为研究癫痫患者的最佳撤药时机，Sirven等[16]meta分析5项临床随机对照研究，比较儿童癫痫患者早撤药（2年无癫痫发作）和晚撤药（2年无癫痫发作）对复发的影响，结果早撤药患者复发风险是晚撤药患者的1.32倍（95%CI1.02~1.70），提示儿童癫痫患者达≥2年无发作后才考虑撤药，该研究无合格的成人癫痫患者入选。Cardos等[9]前瞻性比较达2~3年和达＞3年缓解期的儿童及成人癫痫患者撤药后复发情况，发现两者间复发风险差异无统计学意义（HR=1.00，95%CI0.45~2.22），支持达≥2年无发作后即可撤药。而英国AEDs撤药研究组[3]通过前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究，发现缓解期≥3年者复发风险明显低于＜2.5年者；同样Specchio等[4]研究也发现，达2年缓解期后撤药患者的复发风险是达＞5年缓解期者的2.6倍（95%CI1.5~4.8），而达3~5年缓解期者则是其1.6倍（95%CI1.0~2.6），提示成年患者缓解期越长，撤药后复发风险越低。尽管各国学者观点不一，目前尚无研究支持成年患者2年无发作可撤药，故一般认为癫痫患者至少应2年无发作才考虑撤药。但有研究发现，隐源性部分性发作的癫痫患儿达1年缓解期即可撤药[17]，因此还应根据患者的临床特征如下述的复发危险因素等，来决定患者的最佳撤药时机。4．影响癫痫患者撤药后复发的因素4.1起病年龄较明确是青少年期以后（≥16岁）起病是撤药后复发的危险因素[18,19]，但儿童起病年龄的研究结果仍存在矛盾。Greenwood等[18]荟萃分析12项研究，认为起病年龄＜2岁患儿撤药后复发风险高（HR=1.8，95%CI1.7~1.9）。但Altunbasak等[20]研究则得出了相反的结论：起病年龄＞2岁的患儿复发风险是＜2岁患儿的6.82倍（95%CI1.41~33）。4.2癫痫发作类型不同癫痫类型对复发影响的研究结果不一致。MRC研究[3]发现，部分性发作（HR=2.51，95%CI1.00~6.30）是癫痫患者撤药后易复发的预测因素，Schmidt等[2]对14项相关研究（包括儿童和/或成年癫痫患者）的荟萃分析支持上述结论，而Sirven等[17]meta分析5项儿童患者撤药研究，发现部分性发作对撤药后复发的影响无统计学意义（HR=1.52，95%CI0.95~2.40）。Ramos-Lizana等[21]则认为，癫痫发作类型不是影响撤药后复发的因素（HR=1.1，95%CI0.5~2.1），而发作类型的数量则与撤药后复发有关，有多种发作类型的患者复发风险较高（HR=2.0，95%CI1.0~3.8）。4.3癫痫病因Bouma等[6]研究发现神经功能缺损患者撤药后易复发（P=0.010）。Cardoso等[22]发现脑影像学异常也是复发的危险因素，其他研究有类似的观点[4]。Berg等[19]meta分析25项相关研究（包括儿童和/或成年癫痫患者）也发现，症状性癫痫较特发性癫痫复发风险高（RR=1.55，95%CI1.21~1.98），提示癫痫患者有明确病因（包括影像学检查异常、神经功能缺损等），撤药后有较高复发风险。4.4癫痫综合征难治性癫痫综合征如Lennox-Gastaut综合征、West综合征、青少年肌阵挛癫痫复发率高，这一观点被广泛接受[1,23]。上述癫痫综合征患者应至少达5年缓解期后方可考虑撤药，有学者甚至认为此类癫痫综合征患者应长期服药，而儿童良性癫痫撤药后有较好预后，达≥1年无发作可撤药[24]。4.5癫痫发作严重程度前述Cardoso等[9]研究发现癫痫控制前发作次数＞10次者较≤10次者有更高复发风险（42.2%vs18.4%，HR=2.73，95%CI1.22~6.07），Lamdhade等[12]支持上述结论。Caviedes等[25]以局灶性癫痫患儿为观察对象的回顾性研究则发现，起病时发作间隔时间小于一个月是撤药后复发的危险因素（RR=3.33，95%CI1.25~8.82）。Ohta等[14]前瞻性收集82例达≥3年缓解期、且EEG正常后撤药的癫痫患者临床资料，随访5年以上，多因素分析显示控制发作所需时间≥5年者复发风险较高（HR=9.85，95%CI1.33~73.05），其他研究也有类似的结论[4,15]。可见，癫痫药物治疗反应不佳，无发作前的发作次数多、频率高，以及控制发作需时长者，撤药后复发风险较高，对于这些患者提倡继续用药以延长缓解时间。4.6EEG4.6.1治疗前后EEG关于EEG对撤药时机的指导意义，国内外学者都进行了研究。许燮萍等[26]回顾性分析249例癫痫患儿治疗前后的EEG与停药后复发的可能关系，所有病例经治疗发作至少控制3年以上，且脑电图正常后开始停药。结果AEDs治疗前EEG异常者与正常者比较，临床复发率较高（23.7%vs7.8%,χ2=4.52,P＜0.05)；而治疗后EEG恢复至正常需时短的患儿复发率低，EEG恢复正常时间分别为1、2、3及≥4年者，复发率相应为0.2%、22.2%、25.0%和41.6%。Lamdhade等[12]回顾性分析531例达≥1.5年缓解期撤药的癫痫患者（包括成人及儿童）的临床资料，发现治疗前EEG显示发作性广泛性棘波及广泛性多棘波者，撤药后复发率较高（随访期内复发率分别为46.15%，P＜0.002；34%，P＜0.01）。4.6.2撤药前EEG杨玉先等[27]对43例特发性癫痫患者行撤药前V-EEG检查，随访2年，发现撤药前V-EEG有痫样放电者全部复发，认为撤药前V-EEG检查是必要的。有学者分析了两组国外资料得出结论：仅以临床停止发作的时间为唯一停药条件，不考虑EEG所见其复发率为21%～40%；而同时考虑EEG改善情况再停药者，癫痫的复发率仅4%~27%，可见EEG对癫痫停药的判断具有重要的意义[28]。Andersson等[29]进一步分析不同类型EEG异常对撤药后复发的影响，提示广泛性3Hz棘波及不规则广泛性棘波者有较高复发风险（分别为HR=2.56，95%CI1.19~5.88；HR=2.88，95%CI1.51~5.19）。上述研究以儿童患者为主，另有以成人患者为主的研究则没有得出相同的结论[3]。4.7AEDs英国AEDs撤药研究组研究[3]还发现，使用≥2种AEDs控制发作者复发风险高（RR=1.79，95%CI1.34~2.39），Ohta等[14]研究也得出类似的结果。Caviedes等[25]研究显示：不同AEDs患者撤药后复发的风险依次为丙戊酸钠＞苯妥英钠＞苯巴比妥＞扑米痫＞卡马西平，其他研究[30]也得出类似结论，但机制尚不明确。4.8其他：也有研究发现，如撤药时年龄[3]、智能障碍[18]等也可能是影响撤药后复发的因素。5.撤药速度Serra等[31]观察57例儿童癫痫患者1月和6月内撤药对复发的影响，发现两者复发率无差异，Ranganathan等[32]meta分析显示快速撤药（撤药时间≤3月）和缓慢撤药（撤药时间＞3月）对癫痫复发的影响也无差别。上述研究样本量较小，且均以儿童癫痫患者为观察对象，成人癫痫患者撤药速度研究较少。Altunbasak等[20]前瞻性观察可能影响癫痫撤药后复发的因素，研究对象包括4~20岁癫痫患者，多因素分析提示，撤药时间＞5个月者复发风险较≤5个月内完成撤药者低（RR=0.270，95%CI0.077~0.929）。6.撤药后复发的机制撤药后复发的机制尚未明确。Armijo等[30]研究撤药的药理学基础，提出撤药后复发有两种可能的解释：一是机体缺乏保护机制，此时应立即重建药物治疗；二是戒断综合征，此解释仅适用于停用苯二氮桌类、苯巴比妥和扑米痫时，这类复发一般不需要立即重建治疗。以上两种机制可同时存在，今后应加强此方面研究，从而更全面的指导临床撤药时机与撤药速度的把握。7．如何把握癫痫患者的撤药方法7.1把握撤药时机的原则一般来说，癫痫患者达≥2年无发作且EEG无癫痫波样异常，停用AEDs是合理的。但如有以下因素应适当延长继续治疗时间：①婴幼儿或青少年期起病；②部分性发作及发作类型≥2种；③有明确病因，包括影像学异常、神经功能缺损或精神检查异常等；④部分癫痫综合征，如Lennox-Gastaut综合征、West综合征、青少年肌阵挛等；⑤癫痫药物治疗反应不佳，发作控制前的发作次数多、频率高，以及达控时间长；⑥撤药前EEG异常，特别是伴有癫痫样放电者；⑦治疗期间使用≥2种AEDs；⑧有家族史。7.2把握撤药速度的原则虽然最佳撤药速度尚无循证医学依据，但一般不主张快速撤药，尤其成年患者，撤药过程至少应在3个月以上；对有上述AEDs撤药后复发危险因素的患者撤药速度应更慢（6~12个月）；如多种药物联合治疗，每种药物撤药过程至少为4~8周。7.3联合用药的撤药原则联合用药癫痫患者一般先逐渐停用次选药物，再逐渐停用首选AEDs；若同时使用两种首选AEDs，则由两种药物所起作用大小而决定，即最后停起主要作用的AEDs。也有研究认为，应先停引起戒断综合症的药物，再停副作用较大而抗癫痫作用较弱的药物，但支持最后停起主要作用的药物这一观点[30,33]。7.4撤药期及撤药后定期检测EEGVerrotti等[33]研究显示，复发患者中撤药期EEG出现癫痫样波者占67%，而未复发患者中仅占10%，该作者认为撤药期间应定期EEG检测，且出现EEG癫痫样波者需重建或加量AEDs至维持剂量。Pavlović等[23]研究也发现，撤药期间及撤药后EEG出现癫痫样波异常是撤药后复发的预测因素（HR=4.00，95%CI1.39~11.5）。杨玉先等[