白血病患者骨髓移植术后使用环孢素A治疗的结果分析

1白血病患者骨髓移植术后使用环孢素A治疗的结果分析尹玉琴1李莹2徐贵丽1（1成都军区昆明总医院昆明650032，2贵阳医学院药学院贵阳55000）【摘要】目的：分析14例骨髓移植患者术后环孢素A（CsA）的有效血药浓度范围，探讨其临床有效性和安全性，为临床更好地合理使用CsA提供参考。方法：采用免疫分析方法对14例骨髓移植患者术后1～466d全血谷浓度进行监测，共216次，并对监测结果进行分析。结果：慢性粒细胞性白血病患者术后CsA的有效血药浓度范围为：50～450ng/ml。急性非淋巴细胞白血病患者术后CsA的有效血药浓度范围为100～450ng/ml。急性淋巴细胞白血病患者术后CsA的有效血药浓度范围为100～350ng/ml。地中海贫血患者术后CsA的有效血药浓度范围为200～500ng/ml。全血细胞减少症患者术后CsA的有效血药浓度范围为250～500ng/ml。骨髓移植术后7例出现排斥反应的谷浓度为67.4～189.34ng/ml（平均125.44±39.56ng/ml）。3例发生不良反应的谷浓度为412.5～548.62ng/ml（平均481.39±68.08）。结论：及时跟踪监测患者CsA血药浓度，调整用药方案，可避免排斥反应和不良反应的发生。对确保患者用药安全有效具有重要的意义。关键词：骨髓移植术后；环孢素A；免疫法；治疗药物监测MonitoringandAnalysisofCyclosporinABloodconcentrationinpatientsafterallogeneichematopoieticstemcelltransplantaionYinYuqin1,LiYing2，XiuGuili1（1.KunmingGeneralHospitalofChengduMilitaryRegion,Kunming650032,China;2.GuiyangofPharmacy,guiyangUniversity,Guiyang55000）Abstractobjective：ToanalyzethesuitabledoseandeffectivebloodconcentrationofcyclosporineAbymonitoringthebloodconcentrationofpatientsafterallogeneichematopoieticstemcelltransplantationin14,andtosupplythetheoreticbasisforclinicalrationaladministrationofdrug,whichmaybeusedforstudyingtheefficacyandsafetyintheclinic.Methods：216cases’cyclosporinAbloodconcentrationsin14allogeneichematopoieticstemcelltransplantrecipientsweredeterminedbythefluorescencepolarizationimmunoassay,theresultswereanalyzed.Results：TheCMLpatients’CsAbloodconcentrationwas(50～450)μg/ml.TheAMLpatients’CsAbloodconcentrationwas(100～450)μg/ml.TheALLpatients’CsAbloodconcentrationwas(100～350)μg/ml.TheThalassemiapatients’CsAbloodconcentrationwas(200～500)μg/ml.TheIRPpatients’CsAbloodconcentrationwas(250～500)μg/ml.valleydensity（67.4～189.34）ng/ml,theaveragewas（125.44±39.56）ng/ml(n=7).ng/mlinwhichthepatientsappearedrejectionreaction.Thevalleydensitywas（412.5～548.62）ng/ml,theaveragewas（481.39±68.08）ng/ml(n=3),inwhichthepatientsafterallogeneichematopoieticstemcelltransplantaionappearedadversedrugreaction.Conclusion：MonitoringcyclosporinAbloodconcentration，usingmedicineintime,itcanlessrejectionanddurgreaction,ensurethepatientsintheirsafeandeffectiveuseofdrugissignificant.Keywords：afterallogeneichematopoieticstemcelltransplantaion;cyclosporinA;fluorescencepolarizationimmunoassay;therapeuticdrugmonitoring2环孢素A（CyclosporineA,CsA）是异基因造血干细胞移植（allogeneichematopoieticstemcelltrasplantaion,allo-HSCT）术后患者免疫抑制治疗中防治移植物抗宿主病（GVHD）的一线药物［1］。该药口服吸收慢且不完全［2］，骨髓移植患者CsA生物利用度为20%-60%［3］，由于受多种因素的影响，治疗窗狭窄，且药动学参数个体差异较大［4］。因此，为充分发挥其免疫抑制作用，减低其毒性，在治疗中监测血药浓度，个体化选择治疗方案是十分必要的。故对我院2006年～2007年14例allo-HSCT患者所进行了216次CsA血药浓度跟踪监测，并将结果予以分析，报道如下。1.材料与方法1.1临床资料2006年3月至2007年10月在我院行allo-HSCT使用CsA的14例患者，其中男10例，女4例；年龄3～50岁；原发病为慢性粒细胞白血病（CML）8例，急性非淋巴细胞白血病（AML）2例，急性淋巴细胞白血病（ALL）1例，地中海贫血（Thalassemia）2例，免疫相关性全血细胞减少症(IRP)1例。患者中，1例地中海贫血患者为无关供者脐血移植，8例亲缘骨髓移植，5例无血缘关系供者。均采用异基因造血干细胞移植术。1.2给药方法14位患者术后均采用[CsA+甲氨蝶呤（MTX）+麦考酚酸酯（跷悉/MMF）]三联法预防GVHD,及[CsA+甲强龙]治疗GVHD。患者在移植前一天静脉滴注3-5mg/kg/d。术后根据CsA的浓度及临床情况给予不同剂量的，并待胃肠反应消失后改口服2-6mg/kg/d。1.3监测方法1.3.1测定仪器与试剂仪器：TDX快速血药浓度检测仪（编号132027）、全自动化学发光免疫检测仪（AX-SYM仪，编号20037）、高速离心机SIGMA（美国雅培公司）。旋涡混合器（型号：XW-80A上海精科实业有限公司），eppendorf微量加样器(上海求精生化试剂仪器有限公司)试剂：CsA测定试剂盒，CsA标准曲线试剂盒，CsA质控试剂盒，均为美国雅培公司生产。1.3.2标准曲线的制作：精密吸取CsA标准曲线试剂150μL，浓度分别为0.0、100、250、500、1000、1500ng/ml，置离心管中，加入50μL溶解剂及300μL沉淀剂，振荡30s使之混匀，离心处理5min（10000r/min），倾取上清液，置TDX仪内测定后自动定标。参加全军质控合格。精密吸取CsA标准曲线试剂150μL，浓度分别为0、40、100、200、400、800ng/ml，置离心管中，加入50μL溶解剂及300μL沉淀剂，振荡30s使之混匀，离心处理5min（10000r/min），倾取上清液，置AX-SYM仪内测定后自动定标。参加全军质控合格。1.3.3取样及测定方法取血：于清晨给药前抽取空腹静脉全血1-2mL（谷值浓度），置于肝素抗凝管中，送检。测定：将血样混匀，精确吸取全血样本150μL，按标准曲线项下操作，仪器自动求算出CsA的血药浓度值。2.分析方法患者获得造血功能重建，移植后中性粒细胞恢复到0.5×109/L,血小板恢复到20×109/L，经性染色体观察、ABO血型观察及PCR检验DNA可变串联重复序列，即供体干细胞在受体内植活为达到治疗效果［5］。排斥反应（GVHD）：临床上出现皮肤病变（表现为皮疹，色素沉着或减退，红斑，瘙痒，部分出现硬皮病样变），肠道受累（表现为腹痛、腹泻），口腔损害（表现为疼痛性口咽粘膜红斑和溃疡），肝功能紊乱伴黄疸、发热等。当增加CsA用量，并对症处理后，症状得到有效控制［6］。不良反应：CsA有肝肾、中枢神经系统（如头痛、耳鸣、精神错乱及运动障碍,诱发癫痫）及心血管系统（如高血压）等不良作用。肝毒指征为术前肝功能正常，服用CsA后出现胆红素、转氨酶升高；肾毒指征为尿量减少、血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）升高，经减药或停药并对症3治疗后肝/肾功能恢复正常［5］。3．结果3.114例行allo-HSCT患者术后进行216次血药浓度监测，按病种进行分类统计后，8例CML患者术后CsA血药浓度监测结果详见表1；2例AML和1例ALL患者术后CsA血药浓度监测结果详见表2；2例Thalassemia和1例IRP患者术后CsA血药浓度监测结果详见表3：不同病种患者及同一种病的不同患者术后从静注改完全口服的时间以9～67天不等，主要是因CsA的吸收受胃肠道等的影响，同时用药剂量也存在个体差异。14例患者中有7例分别在CsA血药浓度为92.43、136.89、150.39、116.18、67.4、189.34、128.48ng/ml时出现排斥，3例分别在CsA血药浓度为548.62、483.05、412.50ng/ml时发生不良反应，以致没有达到治疗效果。表18例CML患者术后CsA血药浓度Table18casesofCMLpatientswithCSAplasmaconcentration病例号静注口服病例号静注口服术后（d）（d）剂量浓度效果术后剂量浓度效果术后剂量浓度效果术后剂量浓度效果（d）（mg）(ng/ml)（d）（mg）(ng/ml)（d）（mg）(ng/ml)（d）（mg）(ng/ml)11100312．282450312．0171100150．642550188．044100286．36545092．43GVHD4100431．233250312．017100276．185675158．097100398．846150162．0019100368．916175157．6011100435．916350140．8063125390．7114100368．006850129．1018100402．597050116．18GVHD21125265．8321100429．267575174．864125320．385450341．1077100285．897125422．0082100420．0112100136．89GVHD8475235．8314168423．228975170．1319144548．62ADR9675180．4021100389．8710150100．982672387．81110100192．663572151．23115125318．47117100235．2431100385．551650171．77122125243．027100286．364250242．2012410076．6714100349．796650269．3781125385．9529200402．4741100228．101450246．613125364．5035150483．05ADR