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将CTD进行到底shyflysky药业公司2011年7月初次学习，欢迎指正转载请注明出处序言还记得许多年前的研发/那时的我还能收到鲜花/实验室不先进也不大/也没有上亿的重大专项在开发/可那时的我是多么快乐/虽然挣到口袋里的钱不多/在路上在会上在人群中/享受着那份难得的尊敬/然而有一天/注册风暴来/收到一打通知件/美好时光已不再/就是这一天/研发人没了笑颜/研发部逐渐边缘化/只有发福利的时候才想起她/杯具！多年以后又一场风暴惊醒沉睡的我/突然之间熟悉的化药附件二格式竟然被埋没/我隐隐约约看见/CTD大戏正在全国上演/可公司没人意识到/一场事关审评申报的大变革即将来到/公司研发人至今未收到重庆和济南的戏票/杯具！!对于CTD/我们不能不学习/不能去现场/只好借助网络的力量/尽管是异常新鲜的东西/却是未来的趋势/因此应将附件二彻底忘记/将CTD进行到底！！！目录1、名词解释2、CTD简介3、CTD式原料药主要研究信息汇总表4、CTD式原料药药学申报资料5、CTD式制剂主要研究信息汇总表6、CTD式制剂药学申报资料致谢一、名词解释中试批在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流程、采用操作原理一致的生产设备,且批量至少为工业化生产规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次生产现场检查批在产品批准注册前,药监部门对企业在实际生产线上进行实际生产的动态检查时的批次（接近商业批规模）工艺验证批为考察验证工艺的大生产重现性与可行性,在生产线上所进行的工艺研究批次注册批在申报注册前连续生产的三批样品（至少相当于中试批）商业批工业化规模生产的拟用于上市销售的批次一、名词解释货架期标准产品在有效期内执行的质量标准注册标准多为货架期标准放行标准药品出厂检验批准放行时使用的标准，相当于企业内控标准一般而言，放行标准的要求严于货架期标准关键质量特性（CQA）为保证预期的产品质量，一种理化、生物或者微生物学属性应维持在合理的限度范围内，或呈现特定的分布，如含量、有关物质、固体制剂的溶出度、吸入剂的空气动力学，肠外制剂的无菌，原料药的粒度分布、晶型等关键步骤（CriticalStep）工艺过程中有重大影响的步骤，比如原料药的精制、纯化，固体制剂的混合、制粒等关键工艺参数（CriticalProcessParameter，CPP）参数的变异影响到产品的关键质量属性，工艺过程中应当被严格监测或控制，进而保证生产出合格的产品，如温度、湿度、压力、搅拌速度等一、名词解释工艺验证（ProcessValidation，PV）系统论证药品的生产步骤、过程、设备、原材料、人员等因素保证生产工艺能够达到预定的结果保持药品生产的一致性和连续性所进行的研究过程返工（Reprocess）工艺过程中对不符合质量标准/内控标准的中间体/终产物采用相同的工艺进行的重复操作适用于中间体/终产品杂质谱（IpurityProfile）存在于药品中的已知杂质及未知杂质分布情况的描述，包括工艺杂质、降解杂质等空白批记录企业在前期工艺研究的基础上,制定的各单元操作的生产用记录模版,其中的具体数据栏目暂为空白,须根据实际操作结果进行填写工艺验证中需要，记录中应有仪器设备、投料量等二、CTD简介CTD（CommonTechnicalDocument）人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的通用技术文件2003年7月1日起首先在欧洲强制实行目的——规范注册申请，统一技术格式要求，减少不必要的浪费CTD文件组成CTD文件由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各地区是统一的模块1：行政信息和法规信息模块2：CTD文件概述模块3：质量部分模块4：非临床研究报告模块5：临床研究报告二、CTD简介国产CTD现状意义提高审评效率提升研发水平刺激国产制剂登陆欧美市场国食药监注[2010]387号以仿制药（化3亦可视为仿制）为试点，以药学资料为抓手化3——化6报产资料药学部分，按CTD格式申报，同时提交eCTD其他类别及申报临床资料暂不作要求，但绝不反对相当于模块2中的质量综述（QOS）+模块3质量模块单独按序审评，逐步埋葬附件二格式三、CTD式（DrugSubstance，S）原料药主要研究信息汇总表2.3.S.1基本信息（以一类新药头孢和稀泥为例，下同）2.3.S.1.1药品名称中文通用名：头孢和稀泥英文通用名：Cefohocini化学名：(6R,7R)-7-[(R)-α羟基对甲苯乙酰胺]-8-氧代-3-[[[1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基]硫代]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2.3.S.1.2结构结构式：分子式：C19H20N6O8S3分子量：556.13三、CTD式（DrugSubstance，S）原料药主要研究信息汇总表2.3.S.1.3理化性质本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中几乎不溶熔点为134~139℃（分解）比旋度为+38.5~-43.5°(10%水溶液)--------------------------------------------------------------------------------沸点/溶液pH/分配系数/解离系数/用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物或水合物）/生物学活性，如有必要，也应列出三、CTD式（DrugSubstance，S）原料药主要研究信息汇总表2.3.S.2生产信息2.3.S.2.1生产商生产商名称：shyflysky药业有限公司地址：东东市东东镇经济开发区生产地址：东东市东东镇经济开发区------------------------------------------------------------生产商信息应与生产许可证、药品GMP证书等证明性文件载明的信息一致三、CTD式（DrugSubstance，S）原料药主要研究信息汇总表2.3.S.2.2生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：参见申报资料3.2.S.2.2（PageXX）（2）工艺描述：以I和II为起始原料，A为催化剂，低温（0℃左右）条件下，在乙腈中进行取代反应得III，将III溶于碳酸氢钠溶液中，缓慢加入IV，酰化反应8h，得V，用盐酸调节pH至5.5，加入丙酮析晶即得目标产物头孢和稀泥粗品，所得粗品用水溶解，加丙酮重结晶即得头孢和稀泥精制品。详细内容参见申报资料3.2.S.2.2（PageXX）（3）生产设备：参见申报资料3.2.S.2.2（PageXX）（4）大生产的拟定批量：10kg~50kg/批三、CTD式（DrugSubstance，S）原料药主要研究信息汇总表2.3.S.2.3物料控制生产用物料控制信息见表2-1，详细内容参见申报资料。3.2.S.2.3（page66）表2-1物料控制信息表品名类别来源质量标准I起始物料东东市宇宙化工厂企业标准II起始物料东东市宇宙化工厂企业标准IV反应试剂东东市宇宙化工厂企业标准A催化剂东东市宇宙化工厂企业标准碳酸氢钠反应试剂西西市化学试剂厂工业用标准盐酸反应试剂西西市化学试剂厂工业用标准乙腈溶剂西西市化学试剂厂工业用标准丙酮溶剂西西市化学试剂厂工业用标准三、CTD式（DrugSubstance，S）原料药主要研究信息汇总表2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制关键步骤及其工艺参数控制范围见表2-2表2-2物料控制信息表关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.6（PageXX）。中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4（PageXX）。关键步骤工艺参数控制范围取代反应温度-4~+4℃，搅拌30~50rpm，反应时间4~5h酰化反应温度15~25℃，搅拌30~50rpm，反应时间7~9h精制过程温度20~30℃，搅拌30~50rpm，加料速率50ml/min三、CTD式（DrugSubstance，S）原料药主要研究信息汇总表2.3.S.2.5工艺验证和评价工艺验证方案（编号：SHPVXXXX，版本号：SHPXXXX）和验证报告（编号：SHVRXXXX，版本号：SHRXXXX）参见申报资料3.2.S.2.5（PageXX）。--------------------------------------------------------------------------------------值得注意的是，尽管非无菌原料药在该项下有两种选择，但在此强烈建议向无菌原料药看齐，向无菌原料药学习貌似在重庆会上，专家也表达了类似的意思三、CTD式（DrugSubstance，S）原料药主要研究信息汇总表2.3.S.2.6生产工艺的开发（a）工艺路线的选择依据头孢和稀泥是全新的化合物，专利CN201166666.6给出了一种合成方法即以化合物I和II为起始原料，经取代、酰化等三步反应可实现头孢和稀泥的合成。我公司正是该专利的申请人，所选择的工艺路线也正是专利中公开的路线。（b）开发过程中生产工艺的主要变化工艺开发过程中，小试批规模约500g，反应主要在20L的圆底烧瓶中进行；中试批规模约5kg，主要设备为500L的反应釜；工艺验证批规模约10kg，主要设备为1000L的反应釜。在工艺放大过程中，除搅拌速度外，其他工艺参数无大的变化，工艺路线没有改变。详细信息参见申报资料3.2.S.2.6（PageXX）。三、CTD式（DrugSubstance，S）原料药主要研究信息汇总表2.3.S.2.6生产工艺的开发（c）工艺研究数据汇总表见表2-3。表2-3工艺研究数据汇总表批号试制日期批量收率试制目的/样品用途样品质量含量有关物质性状10030120100301482g64.8%优化工艺、初步质量研究、97.9%0.80%白色结晶性粉末10030220100304476g63.1%优化工艺、初步质量研究97.7%0.70%白色结晶性粉末10030320100307495g65.9%优化工艺、初步质量研究97.5%0.80%白色结晶性粉末100401201004085.0kg67.1%质量研究、影响因素试验、加速/长期试验97.6%0.80%白色结晶性粉末100402201004115.1kg68.5%质量研究、加速/长期试验97.2%0.80%白色结晶性粉末100403201004145.1kg67.9%质量研究、加速/长期试验98.4%0.70%白色结晶性粉末1010012010100810.3kg68.4%工艺验证、注册申报97.3%0.70%白色结晶性粉末1010022010101110.4kg69.2%工艺验证、注册申报98.2%0.70%白色结晶性粉末1010032010101410.2kg68.1%工艺验证、注册申报98.6%0.80%白色结晶性粉末三、CTD式（DrugSubstance，S）原料药主要研究信息汇总表2.3.S.3特性鉴定2.3.S.3.1结构和理化性质（1）结构确证元素分析结果表明，本品的C、H、O、N、S的含量实测值与计算值相差小于0.3%；IR结果表明，本品含有羧酸、β-内酰胺、仲酰胺、甲基、亚甲基、羟基等结构；UV结果表明，本品在270nm的波长处有最大吸收；NMR结果表明，本品的NMR数据与头孢和稀泥结构一致；MS结果表明，本品的分子量应为556；X-射线衍射结果表明，本品为结晶性化合物；DSC结果表明，本品在135℃熔融分解。详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（PageXX）。结构确证用样品的精制：将头孢和稀泥5.1g溶于50ml的水中，搅拌（180rpm）使溶解，将体系温度降至5℃，缓慢滴加丙酮100ml，1h内滴毕，继续搅拌养晶30min，过滤干燥得精制品4.0g（HPLC纯度99.8%）。（2）理化性质详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（P