盐酸丙哌维林原料与制剂的研制

第二节非甾体抗炎药(NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents)炎症是机体的防御，表现为红肿与疼痛。甾体抗炎药抑制花生四烯酸的代谢是其抗炎、解热和镇痛的主要机制。除苯胺类以外，其他均有抗炎、抗风湿作用，可用于治疗风湿、类风湿性关节炎等胶原组织疾病。1.吡唑酮类与3,5-吡唑二酮类3-吡唑酮：安替比林，1884年在奎宁类似物的研究中偶然发现。后受吗啡的甲氨基启发，得氨基比林，为增大水溶性得安乃近。该类药物可以致粒细胞缺乏症和白细胞减少症，已少用。NNORMeMeAntipyrine,R=H;Aminopyrine,R=-NMe2Analgin,R=-N(Me)CH2SO3Na3,5-吡唑二酮类1946年合成保泰松(Phenylbutazone),发现解热镇痛作用弱，抗炎作用强。是关节炎治疗的一大突破。副作用是胃肠刺激、过敏、肝脏和对血象的影响。NNOOPhenylbutazone羟基保泰松(羟布宗)为保泰松的活性代谢物，1961年发现有良好的抗炎作用，毒性等副作用轻，较前者更为常用。NNOOOxyphenylbutazoneOHNNOOSOsulfinpyrazone磺吡酮γ-酮保泰松(γ-ketophenylbutazone)NNOOO构效关系:活性与4位H的酸性关系密切。Metab.:主要是氧化(苯环和侧链)和结合反应。NNOONNOONNOOOHOC6H9O6NNOOOHNNOONNOOOOHOH保泰松羟基保泰松羟布宗酮基保泰松2.吲哚乙酸类5-HT可能为炎症化学致痛物质，其生物来源是色氨酸(Tryptophen)，如风湿患者的体内色氨酸的代谢水平偏高。NHNH2HOtryptophanNHNH2HOserotoninCOOH基于此考虑，合成了一系列吲哚类衍生物(350)来对抗5-HT，从中发现了吲哚美辛(Indomethacin)。吲哚美辛为强力镇痛消炎药，但其作用机理是抑制PG的生物合成。NMeCOOHMeOO51ClIndomethacinMeCOOHF51HSOMeSulindac后发现了系列衍生物，包括舒林酸等,后者系前体药物(亚砜代谢成硫醚)，已收入多国药典。吲哚美辛的代谢以脱甲基，脱苯甲酸，与glu结合为主。NMeOO51ClIndomethacinOHONMeOOClOGluONMeHOOClOHONHMeO51OHONHMeHO51OHONHMeHO51OGluOIndomethacin的代谢3.芳基丙酸类研究植物生长刺激剂时发现一些芳基乙酸类有抗炎作用，引入疏水基(isobutyl)，活性增加,异丁基苯乙酸(Ibufenac)成为第一个上市的这类药物。COOHMeMeIbufenac后发现在a-位引入甲基，布洛芬(Ibuprofen)活性增加，毒性下降，临床用于治疗风湿及类风湿，骨关节炎，强直性脊椎炎、神经炎和咽炎等。其愈创木酚酯可以减轻胃肠刺激作用。COOHMeMeMeIbuprofen布洛芬的(S)-(+)活性较强，无效的异构体经体内转化，逐渐形成(S)-型，所以有人主张消旋体给药，但由于患者的个体情况不同，这种代谢转化过程差异很大，所以其单一异构体也于1994年上市。IbuprofenHOH2CArHOOCArHOOCArArOHArOHMetab.ofIbuprofen代谢迅速，主要发生在异丙基的氧化allyl321相继的布洛芬系列。如：非洛布洛芬(Fenoprofen),氟比洛芬(Flubiprofen)，酮洛芬(Ketoprofen),萘普生(Naproxen)。COOHMeFluprofenF氟比洛芬(Flubiprofen)COOHMeO酮洛芬(Ketoprofen)MeCOOHMeO萘普生(Naproxen)H是一个具有光学活性的药物。为S（+）异构体。在抑制PG的生物合成方面，是aspirin的12倍，phenylbutazone的10倍，ibuprofen的4倍，但比indomethacin低大约300倍。6-甲氧基移至其他位置，抗炎作用减弱，如以较小的基团取代活性保留，基团较大活性降低，羧基部分如换成醇，醛，酮抗炎作用仍保留。MeO萘普酮(Nambumetone)ONambumetone是非酸性的非甾体抗炎药，它的胃肠道刺激作用最小。在体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而被激活。6-甲氧基萘乙酸能十分有效的在关节中抑制prostaglandins的合成。而Nambumetone在胃黏膜中并不影响prostaglandins的活性，这是前体药物成功设计的范例。代谢见P197，还原，脱甲基氧化自学。SAR:a.都有一个羧基或相当于羧基的结构；b.羧基与平坦的芳环间隔一个碳原子，若碳链延长，作用下降；c.羧基的a-位引入甲基，限制了单键的旋转，使其构象更适合与受体作用,活性增强;d.芳香环上有一个或多个亲脂性基团，间位-F,-Cl等吸电子基也有利于活性。4.邻氨基苯甲酸类(灭酸类)主要有双氯芬酸钠，代谢以羟基衍生物为主。HNClClONaOdiclofenacsodiumHNClClONaOHNClClONaOHNClClONaOHNClClONaOOHOHHOHOOHdiclofenacsodium的主要代谢产物HNClClONaOdiclofenacsodiumdiclofenacsodium的合成ClOHClNH2ClHNClClCH2COClAlCl3ClNClONaOH合成方法也比较简单。相似的化合物还有甲芬那酸(Mefenamicacid)（P191），芬氯酸（氯芬那酸，chlofenamincacid），氟芬那酸，flufenamicacid），此外亦有甲氯芬那酸(MeclofenamicAcid)（P192）。本教材将其分为另一类。COOHNHRMefenamicAcid,R=2,3-di-MeChlofenamicAcid,R=m-ClFlufenamicAcid,R=m-CF3MeclofenamicAcid,R=2,6-di-Cl,3-Me5.昔康类(Oxicams)多数半衰期较长，属长效药物。美洛昔康属于选择性COX-2抑制剂。SNOHCONHRMeOONNSNOMePiroxicamSudoxicamIsoxicamNSMeMeloxicamSNOHCONHRMeOOSTenoxicamSynthesisofoxicams略解热镇痛药：掌握扑热息痛及其合成；掌握阿司匹林及其合成(合成中引入的可能杂质)、性质、代谢；掌握二氟尼柳、贝诺酯，了解安乃近。非甾体抗炎药：掌握羟布宗、保泰松以及两者的代谢，了解酮基保泰松；掌握吲哚美辛，了解舒林酸。掌握布洛芬和萘普生，并熟悉其它布洛芬系列，掌握这类的构效关系；熟悉布洛芬的代谢；了解甲芬那酸。掌握吡洛喜康，熟悉其它喜康类。前列腺素在体内几乎普遍存在各组织中，生物活性广泛而复杂。其中PGE2和PGI2能扩张血管，增加血管通透性，并能增强其他炎症介质的致炎作用，促进炎症的发展。研究炎症介质的化学结构及其生物活性，寻找并合成这类介质的拮抗剂和介质生源合成的抑制剂是寻找NSAIDs的重要途径。NSAIDs临床上，由于缺乏选择性，给药时炎症部位的PGs生物合成被抑制的同时，也抑制了对粘膜有保护作用的PGs的代谢，致TXA2的合成减少。这类药的常见副作用主要是胃肠道反应，严重时导致粘膜出血。