盐酸戊乙奎醚治疗慢性肺心病急性发作期的临床研究

盐酸戊乙奎醚治疗慢性肺心病急性发作期的临床研究程立新苏春花张伟丹王世军(山东省德州市人民医院急诊科德州253014）【摘要】目的研究盐酸戊乙奎醚在慢性肺源性心脏病急性发作期治疗中的疗效。方法265例慢性肺心病急性发作期病人随机分为2组：Ⅰ组：给予氧疗、平喘、祛痰、抗感染、抗凝、强心利尿、降低心脏负荷及糖皮质激素等常规治疗。Ⅱ组：在常规治疗治疗基础上加用盐酸戊乙奎醚治疗。对2组临床疗效进行对比分析。结果显效率：Ⅰ组29.8%，Ⅱ组72.4%(p0.01)；总有效率:Ⅰ组61.8%，Ⅱ组93.3%,2组相比有显著性差异（p0.05)。住院总死亡率Ⅰ组19.8%，Ⅱ组5.2%（p0.05)。因呼吸衰竭死亡率：Ⅰ组16%，Ⅱ组3.73%（p0.01)。治疗后临床症状改善时间：Ⅱ组12±8.8小时，Ⅰ组30±7.5小时（p0.01）。结论盐酸戊乙奎醚用于慢性肺源性心脏病急性发作期的综合疗效明显优于传统疗法。【关键词】慢性肺源性心脏病；呼吸衰竭；盐酸戊乙奎醚【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】StudyingofPenehyclidineHydrochlorideonPatientswithAcuteonsetofChronicPulmonaryHeartDisease.CHENGLi-xin,SUChun-hua,ZHANGWei-danetal.Departmentofemergency,People＇sHospitalofDeZhouCity(DeZhou253014,china)【Abstract】ObjectiveToevaluatetheclinicaleffectsofroutineandPenehyclidinehydrochlorideonpatientswithacuteonsetofchronicpulmonaryheartdisease.Methods265casesofacuteonsetofchronicpulmonaryheartdiseasewererandomlydividedintotwogroups.GroupⅠwasgivenroutinetherapyincludingoxygen-therapy,antispasmodics,antibiotics,anticoagulant,diureticsandcardiotonics,reducedheartloadandrenocorticalsteroid.GroupⅡwasaddedPenehyclidinehydrochloridebesidesroutinetherapy.Theclinicaleffectswerecomparedamongthegroups.ResultsTheevidenteffectiverateswere29.8%ingroupⅠ,and72.4%ingroupⅡ.TheevidenteffectiveratesofgroupⅡweresignificantlyhigherthanthatofgroupⅠ(p0.01).Theoveralleffectiverateswere61.8%ingroupⅠ,and93.3%ingroupⅡ(p0.05).Thehospitalizedmortalityrateswere19.8%ingroupⅠ,and5.2%ingroupⅡ(p0.01).Thetimeofclinicalimprovementwas30±7.5hoursingroupⅠ,and12±8.8hoursingroupⅡ(p0.01).ConclusionThecomprehensiveeffectofcombinedroutinetherapy,PenehyclidineHydrochloridearesuperiortotheconventionaltherapyonpatientswithacuteonsetofchronicpulmonaryheartdisease.【Keywards】ChronicPulmonaryHeartDisease；respiratoryfailure；PenehyclidineHydrochloride2004年1月至2009年10月，我们用盐酸戊乙奎醚(长托宁)治疗慢性肺源性心脏病急性加重期重症患者129例，现对其临床疗效进行分析。1.资料与方法1.1一般资料265例慢性肺心病急性加重期患者，心功能为NYHAⅣ级者178例，均合并呼吸衰竭；心功能III级者87例，其中合并呼吸功能不全66例。作者简介:程立新,男,1957年出生.本科学历,副主任医师。主要从事急诊内科工作诊断标准符合全国第三次肺心病会议制定的标准。基础疾病均为慢性支气管炎、慢性阻塞性肺气肿。合并心律失常、高血压、冠心病者不进入本研究。将患者随机分为2组:Ⅰ组131例，男79例,女52例,年龄51-83岁,平均69岁；Ⅱ组134例，男83例，女51例，年龄49-87岁，平均73岁。2组年龄、性别、病因、病程、心衰和呼吸衰竭程度经统计学处理无显著性差异，具可比性。1.2治疗方法Ⅰ组：给予低流量吸氧、平喘、祛痰、抗感染、强心、利尿、血管活性药物和糖皮质激素等常规治疗，积极纠正水电解质和酸碱平衡紊乱。Ⅱ组：在Ⅰ组治疗基础上，应用盐酸戊乙奎醚1mg静注(紧急情况下先2mg静注）,继之1mg静注，q8h，连续4-6天。1.3疗效判断标准根据全国第三次肺心病会议制定的标准和2002年中华医学会呼吸病学分会制定的标准［1］，治疗后心功能改善2级、呼吸衰竭消失为显效；改善1级、呼吸衰竭改善为有效，均无改善者为无效。1.4统计学处理采用SPSS11.5统计软件，计数资料用百分率表示，组间比较用2x检验，定量资料用均数±标准差（Xs）表示,组间比较用t检验。2治疗结果2.12组疗效和总病死率比较见表1表1两组疗效和总病死率比较（例，%）组别例数显效有效无效总有效住院总死亡Ⅰ组13139（29.8）42（32.1）50（38.2）81（61.8）26（19.8）Ⅱ组13497（72.4）②28（20.9）9（6.7）①125（93.3）①7（5.2）①注：与Ⅰ组比较，①p0.05，②p0.012.22组治疗前后心、脑、缺氧和呼吸功能的变化见表2。治疗组血压、心率略呈双向调节，重症病人的心率、心律、血压、尿量及外周循环功能在用药后有明显改善；用药后临床症状改善早（Ⅱ组12±8.8小时vsⅠ组30±7.5小时﹤p0.01﹥)。死于呼吸衰竭:Ⅱ组5例(3.73%)vsⅠ组21例(16%),p0.01。表2两组治疗前后心、脑、呼吸功能的变化组别心功能(NYHA)氧饱和度(％)肺性脑病(例,％)呼吸衰竭(例,％)Ⅱ组治疗前3.4±0.355±1348(35.8)120(89.6)(n=134）治疗后1.9±0.5①93±8.5①③3(2.2)②③38(28.4)②③Ⅰ组(n=131)治疗前治疗后3.2±0.52.4±0.7①61±1578±12①45(34.4)28(21.4)124(94.6)72(55.0)①注：与治疗前比较，①p0.05，②p0.01；与Ⅰ组比较③p0.012.3不良反应治疗组6例述口和咽部干燥，3例痰液粘稠难咳，2例在病情平稳后出现躁动、胡言乱语、精神异常，给予减量或停药和对症处理。3讨论3.1肺心病急性发作期，支气管黏膜炎症水肿,支气管平滑肌痉挛、狭窄、痰液滞留造成气道阻塞、缺氧和二氧化碳潴留，致肺血管痉挛，血管阻力增加，形成肺动脉高压；病原微生物感染及其毒素使肺组织细胞破坏、炎症细胞浸润、炎症因子如肿瘤坏死因子等释放，肺组织顺应性降低，交换膜水肿、增厚，气体流动减慢和交换障碍；心肌细胞因缺氧、反射性交感神经兴奋致心率增快和外周血管阻力增加，心脏前后负荷增加和舒缩功能降低，加上水、电解质和酸碱平衡紊乱等，形成严重的右心力衰竭甚至全心衰竭。在此应激状态下过度兴奋呼吸中枢和外周神经又导致呼吸中枢和呼吸肌麻痹；同时脑组织因缺血缺氧、水肿,发生脑功能障碍和呼吸衰竭。有证据表明，导致这些病理生理改变主要是由于乙酰胆碱介导的神经和细胞功能紊乱所致［2］。在体内缺氧等所致的应激状态下,自主神经节内乙酰胆碱大量释放,引起神经节M2受体发生异常兴奋，使交感神经和肾上腺髓质释放大量儿茶酚胺，明显兴奋α、β受体，使外周循环阻力增加，心率增快，心肌耗氧量增加；过度兴奋副交感神经,使M1M3受体明显兴奋，支气管痉挛、腺体黏液高分泌并使组织炎症细胞浸润、炎症因子释放；肺胸顺应性下降，呼吸功能下降；明显兴奋延髓M1M3受体则导致呼吸中枢调节功能失衡，发生中枢性呼吸衰竭；乙酰胆碱同时兴奋运动神经释放烟碱，明显兴奋N2受体使呼吸肌发生兴奋后无力。因此，抗胆碱治疗能直接阻断M和间接作用于αβ受体在应激状态下的全部不利效应,减少细胞氧耗、节约能量,可供给β受体更多ATP,充分发挥β受体的效应,使血管平滑肌扩张,有助于改善微循环和内脏功能,降低肺动脉高压和外周血管阻力,降低右心前后负荷［3］；有效解除支气管痉挛和腺体高分泌、降低气道阻力、改善缺氧,已成为治疗肺心病急性发作期的第一选择［4］。沈宁等［5］发现COPD患者肺组织M受体的总数降低,但对M受体亚型分析显示患者M2受体比例降低,而M1M3受体比例增加,正是这种亚型比例变化使M1M3对M2负反馈作用减小,乙酰胆碱更加大量分泌,从而产生上述一系列反应。盐酸戊乙奎醚可降低胆碱能神经张力,选择性拮抗M1、M3和N1、N2受体,松弛气管平滑肌,使黏液分泌减少,减轻肺泡陷闭,最大呼气流速、第1秒用力呼气量和氧分压提高,喘憋减轻,肺功能改善［6］；解除交感神经和肾上腺髓质的过度兴奋,解除呼吸系统和全身动静脉痉挛,降低肺动脉高压和外周循环阻力,降低心脏前后负荷，心输出量增加,肾血流量增加,尿量增加,水肿减轻。研究还发现［7］，抗胆碱能药物具有细胞保护作用,可提高细胞对缺血缺氧的耐受性,稳定溶酶体和线粒体,减少溶酶体酶的释放,减少炎症细胞浸润和炎症因子释放；其次可降低细胞内CGMP水平,提高CAMP/CGMP比值,抑制肥大细胞的介质释放,抑制花生四烯酸代谢产物的产生和休克因子的形成,降低毛细血管的通透性,改善缺氧和肺功能。此作用优于阿托品。不影响M2受体,对心率无明显作用,不增加心肌耗氧量,不影响血压,有利于合并高血压病、冠心病患者的治疗。静脉应用起效迅速,半衰期长,用药剂量小,与β2受体激动剂合用可增加其疗效,近年已经成为治疗COPD的一线用药［8］。本研究表明，盐酸戊乙奎醚治疗组自身和与对照组相比,治疗后心肺功能、血气分析、症状、体征均有明显改善,心功能从3.4±0.3级上升为1.9±0.5级,差异有显著性；血氧饱和度、肺性脑病和呼吸衰竭的发生率和程度均明显改善,有显著性差异。用药后临床症状改善早［Ⅱ组12±8.8小时vsⅠ组30±7.5小时(16%),p0.01］,用药后平均2.5天后血氧饱和度改善最明显,喘憋减轻,紫绀好转,肺内罗音明显减少,血气和生化指标明显好转,发生肺性脑病者神志明显好转。其中2例呼吸停止及5例濒临停止者,紧急静脉推注2mg,10min后呼吸好转。因呼吸衰竭死亡率和总死亡率均明显低于对照组（p分别0.01和0.05）。对M2受体无拮抗作用，而且用药后因肺及外周血管阻力降低,缺氧纠正,患者血压、心率无不良影响。用药后患者咳嗽、咳痰减少,未见痰液变稠难咳,考虑与支气管痉挛解除、易于排痰,腺体分泌减少和炎症介质释放减少有关。综上所述，盐酸戊乙奎醚可以降低胆碱能神经张力,扩张支气管,达到良好的平喘效果；改善缺氧状态,保护细胞,抑制炎症因子释放,兴奋呼吸中枢,解除小血管痉挛,降低肺动脉压,改善心功能。本药有望成为治疗肺心病的重要药物。本文提示，重症病人初治阶段宜给予1-2mg的负荷剂量静注,根据病情30-60min内重复,有利于病情缓解,且未见明显的毒副作用。3.2肺心病的死亡原因首推肺性脑病。目前,对于肺性脑病尚缺乏有效的治疗手段。我