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第十三章超敏反应Chapter13hypersensitivity教学目的：了解：超敏反应的防治原则理解：1.常见的各型超敏反应性疾病2.Ⅱ、Ⅲ型超敏反应的发生机理及特点掌握：1．超敏反应的概念及分型2．I、IV型超敏反应的发生机理及特点教学重点：1、超敏反应的概念及分型2、I、IV型超敏反应的发生机理及特点教学难点：各型超敏反应的发生机理你们常常见到的过敏现象有哪些？鼻息肉扁桃腺炎荨麻疹湿疹结膜炎哮喘血清病SLE肉芽肿漆树毒素反应•超敏反应的概念和分型•Ⅰ型超敏反应•Ⅱ型超敏反应•Ⅲ型超敏反应•Ⅳ型超敏反应本章内容概念：指机体对某些抗原初次应答以后，再次接受相同抗原刺激时，发生的以机体功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。明显的症状抗原机体隐匿性过程抗原已致敏机体初次应答再次应答超敏反应又叫变态反应(allergy)或过敏反应(anaphylaxis);引起超敏反应的抗原称变应原（allergen)或过敏原（anaphylactogen)。分型：根据超敏反应发生的速度、发病机制和临床特征将其分为四型：①Ⅰ型，即速发型超敏反应；②Ⅱ型，即细胞溶解型或细胞毒型；③Ⅲ型，免疫复合物型；④Ⅳ型，即迟发型超敏反应。Ⅰ～Ⅲ型由抗体介导，可经血清被动转移；Ⅳ型由T细胞介导，可经细胞被动转移。第一节Ⅰ型超敏反应也称速发型超敏反应（immediatehypersensitivity）由IgE抗体介导的、肥大细胞及嗜碱性粒细胞参与的，在再次接触抗原的数分钟之内就发生的超敏反应。在四型超敏反应中发生最快，故又称速发型超敏反应。一、概念重点内容1、参与Ⅰ型超敏反应的主要因素（1）变应原（allergen)吸入性变应原:花粉和尘螨食物型变应原:鱼虾和牛奶药物:青霉素和磺胺二、Ⅰ型超敏反应的发生机制重难点内容（2）抗体（IgE）IgE具有同种组织细胞的亲嗜性，其Fc段能与同种肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜上的FceR结合。Question:WhatfactorsregulateIgEproduction?遗传因素：家族易感性Th2细胞CD40和CD40L细胞因子:IL-4IgE合成的调节:CD40/CD40L高亲和力的IgEFc受体，主要分布于肥大细胞和嗜碱性粒细胞上。桥联反应:当变应原使膜上相邻的两个FcεRⅠ桥联时,可引起一系列生化反应，释放出生物活性介质，导致Ⅰ型超敏反应。IgEFc受体:FcεRⅠ脱颗粒IgEFceRI变应原超敏反应FcεRⅠ的结构FcεRⅠ不具酶活性，必须与其他膜蛋白或胞质蛋白作用以放大生化信号；FcεRⅠa链起到结合配体IgE的作用；FcεRⅠβ链有信号放大器的作用FcεRⅠγ链主要负责传递细胞激活信号；FcεRⅠ聚集—Lyn磷酸化β和γ链的ITAMs—γ链与Syk结合—Syk被磷酸化后，激活下游底物。FcεRⅠ介导的信号转导早期事件大量的信号途径可直接或间接地被Syk激活（下图）：PLCγRas/MAPK途径下图为IgE和FcεRⅠ依赖的肥大细胞活化而释放介质的主要生化事件肥大细胞，嗜碱性细胞和嗜酸性粒细胞是IgE相关过敏反应的重要效应细胞；T细胞（特别Th2)，单核/巨噬细胞和中性粒细胞在迟发相反应及慢性炎症反应中也起着作用。（3）参与Ⅰ型超敏反应的细胞肥大细胞和嗜碱性粒细胞的特性:来源于CD34+多能造血干细胞含有丰富的胞浆颗粒是组胺及其它炎症介质的主要来源表达FcεRⅠ嗜碱性粒细胞肥大细胞肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生的介质:①颗粒内预先形成的介质：组胺激肽释放酶嗜酸粒细胞趋化因子②活化后新合成的介质：白三烯（LT）前列腺素D2（PGD2）血小板活化因子（PAF）细胞因子：如IL-4、IL-5和IL-13等2、Ⅰ型超敏反应的发生过程（1）致敏阶段(sensitizationphase)指自抗原进入机体后，诱导机体产生IgE并结合到靶细胞上的过程。（2）发敏阶段(effectphase)再次进入的相同抗原与已经结合在靶细胞上的IgE发生特异反应的过程。速发相反应(acutereactions)晚期相反应（latephasereactions）慢性过敏性炎症反应(chronicallergicinflammation)致敏阶段发敏阶段Ⅰ型超敏反应的发生机制动画演示Ⅰ型超敏反应发生机制特点：1、发生快、消失也很快；2、由IgE介导的；3、具有明显个体差异和遗传倾向；4、释放一些活性介质；5、对组织的损伤是可逆的，一般来讲没有器质上的损伤。1、全身性过敏反应药物过敏性休克血清过敏性休克2、呼吸道过敏反应：过敏性哮喘、过敏性鼻炎3、消化道过敏反应：过敏性胃肠炎4、皮肤过敏反应：荨麻疹、湿疹（五）常见的Ⅰ型超敏反应性疾病1、查找变应原，避免接触青霉素皮试异种动物免疫血清皮试（六）IgE相关过敏疾病的治疗策略Skintestforallergy2、脱敏注射和减敏治疗脱敏注射：指小剂量、短间隔、连续多次注射的方法减敏疗法：对一些已查明但又难以避免的变应原（花粉、尘螨）的处理，常用于外源性哮喘及荨麻疹者的治疗，小剂量间隔一周左右多次反复皮下注射防止急病复发3、药物治疗用药物切断或干扰超敏反应的某个环节抑制生物活性介质释放生物活性介质拮抗药改善效应器官的反应性抑制剂的应用：肾上腺糖皮质激素及抗代谢药物等免疫抑制剂第二节Ⅱ型超敏反应又称细胞溶解型(cytolytictype)或细胞毒型(cytotoxictype)超敏反应（一）概念IgG、IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下，引起以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。（二）特点有补体参与，以细胞毒型为主，杀伤引起细胞不可逆损伤。1、抗原机体细胞上固有的抗原成分：同种异型抗原（ABC血型抗原、RH抗原、HLA抗原）；自身抗原；异嗜性抗原吸附到细胞上的外来抗原或半抗原2、抗体主要是IgG（IgG1、IgG2或IgG3）和IgM，少数为IgA3、单核-吞噬细胞、NK细胞4、补体（三）Ⅱ型超敏反应的主要参与因素（四）Ⅱ型超敏反应的发生机制同种异型抗原异嗜性抗原自身抗原外来抗原或半抗原TypeIIhypersensitivityinducedbyexogenousagentsⅡ型超敏反应造成细胞损伤的机制（五）常见的Ⅱ型超敏反应性疾病输血反应新生儿溶血病药物过敏性血细胞减少症自身免疫性溶血性贫血链球菌感染后肾小球肾炎特异性血小板减少性紫癜甲状腺功能亢进新生儿溶血症第三节Ⅲ型超敏反应又称免疫复合物型（immunecomplextype）或血管炎型超敏反应（一）概念由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体，并在血小板、中性粒细胞以及其他细胞参与下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。1、抗原（按来源分）内源性抗原：肿瘤抗原等外源性抗原：病原微生物、寄生虫、异种血清等2、抗体主要是IgG和IgM类，还可以是IgA（二）Ⅲ型超敏反应的参与因素(三)免疫复合物（IC）形成和沉积的条件抗原物质持续性存在——必要条件免疫复合物（IC）的分子量不溶性大分子IC：易被单核吞噬细胞吞噬清除可溶性小分子IC：易被肾小球滤过清除中等大小的IC：19S，不易清除，易发生沉积抗原抗体的比例抗原高度过剩：形成微分子IC；抗原略多于抗体：易形成中等大小的IC（19S）抗原抗体比例合适时：形成大分子IC抗原抗体的理化特性：结合价，带电性等组织学结构和血液动力学因素：如血流缓慢的血管分叉处易沉积IC机体清除IC的能力：补体和吞噬细胞（四）Ⅲ型超敏反应发生过程Ⅲ型超敏反应,Step-1血液形成大量的可溶性抗原-抗体复合物，不能被巨噬细胞完全清除抗原-抗体复合物沉积于毛细血管的内皮细胞与基底膜之间Ⅲ型超敏反应,Step-2Ⅲ型超敏反应,Step-3沉积的IC通过经典途径激活补体，产生过敏毒素和具有趋化效应的活性片段；趋化至局部的肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放活性介质，导致血管通透性增加Ⅲ型超敏反应,Step-4吸引白细胞浸润和聚集：中性粒细胞和单核/巨噬细胞III型超敏反应,Step-5白细胞释放多种活性物质，造成炎症。最终导致组织损伤与出血。活化血小板：释放活性胺类（五）IC致病的机制（六）常见的Ⅲ型超敏反应性疾病由Ⅲ型超敏反应所致的疾病成为免疫复合物病（immunecomplexdisease,ICD):分为局部ICD和全身ICD。如：局部免疫复合物病（如Arthus反应)急性全身性免疫复合物病（如血清病）慢性免疫复合物病（如类风湿性关节炎）血清病（Serumsickness）类风湿性关节炎（Rheumatoidarthritis）Systemiclupuserythematosus系统性红斑狼疮第四节Ⅳ型超敏反应由致敏T淋巴细胞与相应抗原再次作用后，引起的以单个核细胞浸润和细胞变性坏死为主要特征的炎症损伤。又称迟发型超敏反应。（一）概念重点内容1、抗原胞内菌、病毒、真菌、寄生虫和细胞抗原（如肿瘤抗原和移植细胞）等；某些化学物质2、T细胞CD4+Th1：介导炎症损伤CD8+CTL：细胞毒作用（二）主要的参与因素（三）发生过程1、T细胞致敏阶段2、致敏T细胞的效应阶段释放淋巴因子巨噬细胞活化和释放溶酶体酶CTL效应1、传染性迟发型超敏反应2、接触性皮炎（四）常见的Ⅳ型超敏反应性疾病Contactdermatitis（接触性皮炎）vstuberculinreaction(结核菌素反应）Poisonivy（漆树毒）poisonoakreactionContactdermatitis（接触性皮炎）reactiontoleatherContactdermatitis（接触性皮炎）reactiontomangosapGranuloma（肉芽肿）inaleprosy（麻疯病）patient小结（1）超敏反应概念指机体对某些抗原初次应答以后，再次接受相同抗原刺激时，发生的以机体功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答（2）分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型类型参与反应的主要成分发生机理Ⅰ型(速发型)IgE（少数为IgG4）肥大细胞嗜碱粒细胞嗜酸粒细胞变应原与肥大细胞、嗜碱粒细胞表面IgE结合，使细胞释放活性介质，引起毛细血管扩张、通透性增加、平滑肌收缩、腺体分泌增强。Ⅱ型(细胞毒型)IgG、IgM；补体巨噬细胞；NK细胞抗体与靶细胞表面抗原结合，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下溶解靶细胞。Ⅲ型(免疫复合物型)IgG、IgM、IgA；补体；中性粒细胞；肥大细胞；嗜碱粒细胞；血小板中等大小的免疫复合物沉积于血管基底膜，激活补体，吸引中性粒细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞、血小板等，引起炎症。Ⅳ型(迟发型)致敏淋巴细胞单核/巨噬细胞致敏T细胞再次与抗原相遇，直接杀伤靶细胞或产生多种细胞因子，引起以单个核细胞浸润为主的炎症反应四型超敏反应的比较思考题什么是超敏反应？常见的变应原有哪些？试列举每型超敏反应的概念、特点和发生机制，以及相关疾病？以类风湿性关节炎为例，阐述Ⅲ型超敏反应的发生机制。