流行病学临床试验

1流行病学研究方法的分类流行病学研究方法是否干预不干预观察性研究是否特别设立了对照是否分析危险因素描述性研究分析性研究个案病例报告系列病例报告现况研究生态学研究队列研究病例对照研究实验性研究临床试验现场试验社区干预试验研究目的研究对象干预方式干预2临床试验ClinicalTrial深圳大学医学院预防医学教研室第一节临床试验的概述临床试验发展史及必要性临床试验的定义（*）临床试验的基本特征临床试验设计的基本原则（*）临床试验设计的分类临床试验的主要用途临床试验的分期临床试验发展简史实验室：动物研究早期流行病研究方法：观察性走出实验室：人群实验理论和方法的成熟第一节概述临床试验发展简史•1747年5月20日，在公海海域一条名为Salisbury船上，Lind把12患败血病船员分为六组，采取六种方法观察疗效。发现柠檬和橙子对败血病有治疗作用。•临床试验设置对照第一人。“临床试验之父”•2005年5月20日成为第一个国家临床试验日5历史的教训1—肺结核的治疗例一：•30-40年代–金的化合物—被认为是特效药–鱼肝油–钙–异地（高原或海滨）疗养–气胸气腹–肺切除–……•40-50年代–随机对照临床试验，否定了上述疗法–证明链霉素、对氨柳酸和异烟肼有效，并证实联合使用其中两种比单用一种更好61948年，美国医学总会进行链霉素治疗肺结核试验------公认的第一个随机对照试验历史的教训2—反应停与短肢畸形•20世纪50-60年代，沙利度胺，用于治疗早期妊娠反应，导致婴儿出生缺陷，即海豹状断肢畸形，涉及20多个国家，上万名胎儿。7德国制药商格兰泰公司首席执行官哈拉尔德·斯托克2012,8月31日发表讲话，50年来首次就药品撒利多胺致新生儿先天畸形道歉吸取的教训？8•动物实验的结果不能直接作用人体，所有新药或新的措施必须在人体测试才能人群中大规模应用•科学设计严格实施的临床试验方法去评价临床试验•临床上，对新药或新治疗措施缺乏科学评价，对安全性认识不足，导致严重后果。6/5/2002CLINICALTRIAL9吸取的教训施加药物或治疗因素病人随机分组Clinicaltrial疗效或不良反应疗效或不良反应实验组对照组比较实验组与对照组的效应的差异一、临床试验的概念11一、临床试验的概念•将研究对象随机地分为两组，其中一组作为试验组，给予某种新的药物或治疗措施，另一组给予传统的治疗方法或给予安慰剂作为对照组，然后随访观察一定时间，观察两组的治疗效果及转归，比较两组的指标（治愈率、好转率、病死率等等），从而评价临床治疗措施的效果。1213PopulationConceptofATrialSource:RajS.Bhopal,Conceptsofepidemiology:Anintroductiontotheideas,theories,principlesandmethodsofepidemiology.OxfordUniversityPress14NaturalHistoryofDiseaseandTrialsSource:RajS.Bhopal,Conceptsofepidemiology:Anintroductiontotheideas,theories,principlesandmethodsofepidemiology.OxfordUniversityPress二、临床试验的基本特征•实验性研究•前瞻性研究（prospective）•试验对象具有个体差异•必须考虑医学伦理学的问题15伦理学案例•《黄金大米中的β-胡萝卜素与油胶囊中的β-胡萝卜素对儿童补充维生素A同样有效》的论文，称美国塔夫茨大学一科研机构于2008年在湖南省一所小学进行过转基因大米(黄金大米)的人体试验。•先在试验开始时，即在与学生家长签署知情同意书时，未发放完整的知情同意书，仅发放了知情同意书的最后一页，学生家长或监护人在该页上签了字，而该页上没有提及“黄金大米”，更未告知食用的是“转基因水稻”。1617临床试验的医学伦理问题在药品临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性我国国家食品药品监督管理局明确提出：“所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大学赫尔辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施18在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行，试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告。为确保临床试验中受试者的权益，事先必须对患者说明有关临床试验的详细情况，并征得患者的同意。在向患者充分、详细解释试验的情况后获得患者签署的知情同意书。临床试验的医学伦理问题三、临床试验设计的基本原则•临床试验应遵循以下四项基本原则：–随机，Random–对照，Control–重复，Repeat–盲法，Blindness其它原则：多中心(multicentre)：多名研究者在不同研究机构按同一方案，同步进行临床试验。多期内收集较多受试者，避免单一机构的局限性，更加有效的评价方法。19三、临床试验设计的基本原则-随机(Random）–目的：提高各组间的均衡性，使研究结果具有良好组间可比性。每个研究对象有相同概率被分到试验组和或对照组。–观察流行病研究（病例对照，队列研究）中，能做到随机码？–相比观察性流行病研究方法，随机分组获得组间可比性是完美的CLINICALTRIAL20211）疾病自然史：有的疾病自然恢复时，如果不设立不用治疗的对照组，则易认为是某种治疗的结果三、临床试验设计的基本原则-对照影响疾病转归的原因？2）霍桑效应（Hawthorneeffect）病人在接受治疗时，因受到关照，产生某种心理变化，而改变行为，往往夸大疗效。3）向均数回归（Regressiontothemean）生理波动,有些指标在初试时在异常水平，在没有治疗或干预的情况下，再次测试恢复到正常水平。4）安慰剂效应：非特异性的作用。指某些疾病患者由于依赖药物而表现出一种正向的心理效应。心理、信息，良心影响。22影响疾病转归的原因？三、临床试验设计的基本原则-对照–目的：排除非实验因素的干扰而产生的混杂和偏倚，以便得出正确的结论。通过对照组可消除被试因素以外的其它因素对试验结果的影响；可取得研究指标的数据差异–影响疾病转归的原因？23•疾病自然史•霍桑效应（Hawthorneeffect）•向均数回归•安慰剂效应（placeboeffect）对照组设立的必要性治疗的特异作用、安慰作用、疾病自然史、回归中位的作用，共同影响疾病转归。设立对照，上述因素抵消，真实反映治疗特异作用大小。疾病转归对照组治疗组三、临床试验设计的基本原则-盲法–目的：排除信息偏倚，使研究结果更可靠、真实–原因？单盲双盲25三、临床试验设计的基本原则-重复相同条件下，可重复，使研究结论能外推。26•Ⅰ期试验一般在一个中心（医院）进行，在其他各期为了试验具有代表性，同时也保证试验的进度，一般在多个中心进行，称为多中心临床试验（multi-centerclinicaltrials）27三、临床试验设计的基本原则-多医学中心四、临床试验设计的基本类型平行设计交叉设计析因设计28平行设计随机对照试验（randomizedcontrolledtrial,RCT）试验药物或措施试验组疗效研究对象随机分组对照组疗效对照药物或措施四、临床试验设计的基本类型交叉设计时间方向组1组2组1组2洗脱期每个受试者先后作为不同处理组的成员，即接受治疗又作为对照。顺序随机化。控制个体差异，减少样本含量四、临床试验设计的基本类型析因设计≥2个研究因素，分析交互作用交互作用当处理因素中的某个因素因质或量发生改变时，使其它因素的实验效应的强度发生改变。评价受试药物有无交互作用，或探索两种药物不同剂量的组合四、临床试验设计的基本类型例如拟比较两种药物对高血压病人的疗效，同时分析两药物有无交互作用。研究分为四组①一般疗法（A药和B药均不用）②一般疗法+A药（用A不用B）③一般疗法+B药（用B不用A）④一般疗法+A药+B药（AB均用）四、临床试验设计的基本类型五、临床试验的主要用途•新药临床试验•不同药物或治疗方案的实际效果比较•诊断研究•病因学研究•预后研究33六、临床试验的分期•PhaseIclinicaltrial•PhaseIIclinicaltrail•PhaseIIIclinicaltrial•PhaseIVclinicaltrial3435Ⅰ期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验解决药物对人体的安全性问题而非研究药物的疗效观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据通常在志愿者身上进行，必要时可包括患者样本量一般很小36Ⅱ期临床试验疗效初步评价阶段，是小规模的药物效果和安全性的研究目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据研究设计根据具体研究目的采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验37Ⅲ期临床试验治疗作用确诊阶段目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据一般为具有足够样本量的随机盲法对照试验。是最全面的严格的新药临床科学研究38Ⅳ期临床试验上市后监测阶段新药上市后由申请者自主进行的研究目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益和风险关系，改进给药剂量等39TheDiabetesPreventionProgramARandomizedClinicalTrialtoPreventType2DiabetesinPersonsatHighRiskTheDPPResearchGroup40•Age25years•Plasmaglucose（血糖)–2hourglucose140-199mg/dl(7.8-11.1mmol/L)and–ImpairedFastingglucose(IFG)95-125mg/dl(5.3-7.0mmol/L)•Bodymassindex24kg/m2•Allethnicgroupsgoalofupto50%fromhighriskpopulationsEligibilityCriteria41StudyInterventionsEligibleparticipantsRandomizedStandardlifestylerecommendationsIntensiveMetforminPlaceboLifestyle(n=1079)(n=1073)(n=1082)4201234010203040Placebo(n=1082)Metformin(n=1073,p0.001vs.Plac)Lifestyle(n=1079,p0.001vs.Met,p0.001vs.Plac)PercentdevelopingdiabetesAllparticipantsAllparticipantsYearsfromrandomizationCumulativeincidence(%)Placebo(n=1082)Metformin(n=1073,p0.001vs.Placebo)Lifestyle(n=1079,p0.001vs.Metformin,p0.001vs.Placebo)IncidenceofDiabetesRiskreduction31%bymetformin58%bylifestyle小结临床试验史及必要性临床试验的定义（*）临床试验的基本特征临床试验设计的基本原则（*）临床试验设计的分类临床试验的主要用途临床试验的分期思考题：详述临床试验设计的基本原则第二节临床试验的设计和实施4445临床试验方案设计•需要有较丰富临床试验经验的临床医生和临床试验统计学家参加•临床试验开始前应制定试验方案，该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后