相转移催化技术在药物合成中的应用

制药工程教研室李丽娟第八章相转移催化技术在药物合成中的应用工作任务：采用相转移催化技术合成药物及中间体学习目标：1.了解相转移催化反应的原理2.熟悉常用相转移催化剂、影响相转移催化反应的主要因素3.掌握典型相转移催化技术的操作方法4.了解相转移催化技术在科研与生产中的应用与发展。一、相转移催化的原理C8H17ClNaCNC8H17CNNaCl有机相水相有机相水相QCN水相CNQ有机相1C8H17XC8H171XXQNaCNCNQNaX相界面有一个互不相溶的二相系统，其中一相（一般是水相）含有亲核试剂的盐类；另一相为有机相，其中含有与上述盐类起反应的有机作用物。阴离子（CN—）一定要与Q+形成离子对并且必须萃取入有机相。条件一：条件二：二、相转移催化剂1．相转移催化剂的要求具备形成离子对的条件;或者能与反应物形成复合离子。有足够的碳原子，以便形成的离子对具有亲有机溶剂的能力。R的结构位阻应尽可能小，R基为直链居多稳定并便于回收2．常用的相转移催化剂鎓盐类、冠醚和非环多醚三大类（1）鎓盐类:中心原子、中心原子上的取代基和负离子三部分组成。价廉，毒性小，应用广泛，其中季铵盐（R4N+X—）应用最广催化剂英文缩写名催化剂英文缩写(CH3)4NBr(C3H7)4NBr(C4H9)4NBr(C4H9)4NI(C4H9)4NCl(C2H5)3C6H5CH2NCl(C2H5)3C6H5CH2NBr(C4H9)4NHSO4TMABTPABTBABTBAITBACTEBACTEBABTBAHS(C8H17)3NCH3ClC6H13N(C2H5)3BrC8H17N(C2H5)3BrC10H21N(C2H5)3BrC12H25N(C2H5)3BrC16H33N(C2H5)3BrC16H33N(CH3)3Br(C8H17)3NCH3BrTOMACHTEABOTEABDTEABLTEABCTEABCTMABTOMAC（2）冠醚类也称非离子型相转移催化剂，它具有特殊的复合性能水相或固相有机相水相或固相有机相CN18-冠-6KClN1C8H17CKCNlKOOOOOOC8H17C1OOOOOOOOOOOOONOONOOO18-冠-6二环己基18-冠-6[2.2.2]穴状化合物(Cryptate)（3）非环多醚类非离子型表面活性剂。中性配体，具有价格低、稳定性好、合成方便等优点聚乙二醇：HO（CH2CH2O）nH聚乙二醇脂肪醚：C12H25O（CH2CH2O）nH聚乙二醇烷基苯醚：C3H7—C6H4—O（CH2CH2O）nH折叠成不同大小的螺旋型结构，与不同直径的金属离子复合固定到载体上“三相催化”是新合成技术优点：固相催化剂可在反应结束后过滤除去，操作简单，可回收套用，分离纯化简便等。可用于卤化、烷基化、缩合、氧化、还原、消除、水解等。KF、KMnO4催化剂小结鎓盐类具有适应性广（对阳离子选择性小）、价廉，毒性小等特点，应用最广，可用于液-液、液-固体系；冠醚对阳离子的选择性大；适应性广非环多醚类稳定性好、合成方便等优点三、主要影响因素1．催化剂的选择考虑季铵盐的水溶性与形成离子对后的脂溶性若（A）、（B）反应中用量相同，（A）的催化反应速率比（B）大3.5倍。(B)(A)OHCH2CHCH3N(CH3)2C12H25BrBrCHCHCH3N(CH3)2C12H252．催化剂用量一般在0．5~10%之间，下列情况时需增加用量：①反应中释放碘离子，并与鎓盐在有机相中紧密结合②反应物活性低③反应试剂容易引起副反应④希望多官能团的反应物发生选择性的反应3．其他因素搅拌非均相反应，存在传质过程，搅拌良好可缩短反应时间加水量烷基化试剂四、生产应用与操作技术1．C-烷基化传统：强碱催化下的无水操作新技术：采用相转移催化技术优点：提高收率，简化工艺操作，安全生产HCH2CNBrCH2(CH2)2CH2BrNaOHCCNCCOOH/H2O无水(66%)50%TEBACH2CNClCH2(CH2)2CH2ClNaOHCCNCCOOHH/H2O(90%)提高反应的选择性CH2CNRXCHCNRCRRCN(A)(B)(C)CH3IC2H5BrC6H5CH2ClNaNH2/NH3PTC*NaNH2/NH3PTC*NaNH2/NH3PTC*A2151562922B508970903350C19415430192．O-烷基化（生产醚类产品）传统：Williamson法新技术：PTC法用NaOH水溶液季铵盐催优点：缩短反应时间、提高收率，操作简单nC4H9OHnC6H13ClNaOH水溶液Bu4NHSO4nC4H9OC6H13n可用于硫酸二甲酯可制备多种酚醚，如在黄连素的生产中，甲基化一步采用相转移催化法后，避免了Cannizaro副反应，使收率提高了25%，单耗降低了37%，三废排放减少三分之一。Me2SO4/50%NaOH/TBAI33,18h(85%)PhCCH3CH3OHPhCCH3CH3OCH3需要指出：在相转移反应中，使用碘代烷效果不好①碘代烷价格高；②碘离子在非极性溶剂中与季铵盐阳离子选择性地形成离子对，妨碍了生成铵的醇盐，结果使反应变慢或停止。CHOOHOCH3(CH3)2SO440%NaOH/PhHTEBACHOOCH3OCH3NaOSO2OCH3H2O应用实例dl-扁桃酸的合成血管扩张药环扁桃酸酯、滴眼药羟苄唑等中间体传统：NaCN法新技术：相转移催化法合成分离蒸除乙醚干燥氯仿TEBA50%NaoH滴加？水浴加热（56±2）反应液水乙醚萃取分离水循环套用萃取相产品苯甲醛31245实验装置（实验八）TRC热水物料循环水工业生产装置由实验规模向工业生产推广是需要做的工作本次课程总结一、相转移催化原理二、常用相转移催化剂三、影响因素四、生产应用与操作技术思考与练习1.相转移催化的原理？采用相转移催化技术有何优点？2.什么情况下可应用采用相转移催化技术？3.查资料，了解相转移催化技术还有哪些应用。4.实际生产中，如何对相转移催化剂进行回收并实现循环利用？