真性红细胞增多症常用诊断标准的比较

基金项目：沈阳市科学技术项目，项目编号：F10-218-1-00。作者单位：110022，中国医科大学附属盛京医院血液研究室通讯作者：张继红，110022沈阳市，中国医科大学附属盛京医院血液研究室；E-mail:[e-mail].真性红细胞增多症常用诊断标准比较张旻昱;胡延平;陈芳;张男;王韫秀;崔丽芬;张振忠;姜若腾;李月明;张继红【摘要】目的：本文描述了3种真性红细胞增多症诊断标准：国内诊断标准、WHO2008年诊断标准和BCSH诊断标准，并比较3种诊断标准的敏感性及特异性。方法：通过统计50例近期在中国医科大学附属盛京医院就诊的以红细胞增多为主要临床表现的病例自就诊以来相关信息，根据病史及临床疗效将患者分组，将此结果与3种诊断标准得出的结果进行对比。结果：在纳入分析范围的45例患者中，将35例诊断为PV，其余10例为继发性红细胞增多。将国内诊断标准、WHO诊断标准及BCSH诊断标准分别与临床诊断结果对比，得到3种诊断标准的敏感性分别为51.43%、85.71%和91.43%，特异性分别为100%、70%和90%。结论：JAK2V617F基因突变在PV诊断中有重要地位。在JAK2V617F基因突变阴性的情况下，BCSH诊断标准较为精准；而当JAK2V617F基因突变阳性时，单纯依靠BCSH诊断标准会造成敏感性降低，需要WHO诊断标准作为补充。【关键词】真性红细胞增多症;诊断标准;WHO;BCSH【中图分类号】R555.1[Abstract]Objective:Threesetsofdiagnosticcriteriaforpolycythaemiavera(PV):theNationaldiagnosticcriteria,theBritishCommitteeforStandardsinHaematology(BCSH)criteriaandtheWorldHealthOrganisation(WHO)criteria(2008)havebeendescribed.WecomparedtheabilityofeachsetofcriteriatoaccuratelydiagnosePVanddifferentiateitfromsecondaryerythrocytosis.Methods:TheclinicaldatabasewasdrawnfromerythrocytosispatientscurrentlyattendingtheShengjingHospitalofChinaMedicalUniversityandtherelevantinformationfromthetimeofdiagnosisforeachpatientwasassessedaccordingtoeachsetofcriteria.Result:Sufficientdatawasavailableon45patients:35PVand10secondaryerythrocytosisaccordingtotheclinicaldiagnosis.TheNationaldiagnosticcriteriaclassifiedonly18of35patients(51.43%)asPVbecauseofitsrigidity.TheWHOcriteriahadasensitivityof85.71%forclassifyingPV,whiletheBCSHcriteriahadanacceptablelevelof91.43%.Forsecondaryerythrocytosis,thespecificityoftheNationaldiagnosticcriteria,theWHOcriteriaandtheBCSHcriteriaare100%,70%and90%respectively.Conclusion:WeconcludedthattheJanuskinase2(JAK2)V617FmutationwasasignificantfactorinthediagnosisofPV,andtwodifferentdiagnosticcriteriasshouldbetakenonthebasisofJAK2V617Fmutation.TheBCSHcriteriawerethemostaccuratediagnosticcriteriaforPVinthenegativecases,yettheWHOcriteriawasacomplementarytotheBCSHcriteriatodifferentiatebetweenPVandothererythrocytoseswhentheJAK2V617Fwaspositive.真性红细胞增多症(PolycythaemiaVera,PV)被描述为无明确刺激因素作用下的骨髓红、粒及巨核谱系细胞克隆性增殖异常，其中以克隆性红细胞增多为主要特征，属于骨髓增殖性疾病(MPD)的一种[1]。其群体发生率为0.5~3.5/10万人口，诊断时年龄中位数约60岁，并以男性为多(1.6:1)[2]。1976年，LouisWasserman等人成立了PVSG(PolycythaemiaVeraStudyGroup)[3]，并首次提出PV诊断条件[4](表1)，以区别PV及继发性红细胞增多。可以看出，PVSG诊断条件很大程度上依赖红细胞容量(RedCellMass,RCM)测定。而由于RCM测定本身不够准确，已不被临床广泛使用，这使这种诊断标准需要被修订[2]。近40年间，PV的发病机制被广泛研究，主要突出了细胞的克隆性遗传学标志、体外培养有内源性红细胞集落形成和血清Epo水平下降这三个方面，多种诊断标准也随之提出并强调了发病机制的重要性。例如，1996年由BSCH(BritishCommitteeforStandardsinHaematology)提出的诊断标基金项目：沈阳市科学技术项目，项目编号：F10-218-1-00。作者单位：110022，中国医科大学附属盛京医院血液研究室通讯作者：张继红，110022沈阳市，中国医科大学附属盛京医院血液研究室；E-mail:[e-mail].准[5](表1)中，增加了体外内源性红细胞集落(endogenouserythroidcolony,EEC)形成和血清促红细胞生成素(sEPO)相关检测。最有代表性的是2001年WHO制定的真红诊断标准(表1)，但次年Spivak即提出此诊断标准的不足之处[6]。2005年，PV患者体细胞Janus激酶2(JAK2)突变(JAK2V617F)的发现再一次更新了人们对PV诊断的认识[7]。此后，临床实践证明，JAK2V617F对PV诊断具有重要意义[8]。2008年，WHO从新修订的PV诊断标准将JAK2V617F检测列入[9](表2)。随后，BCSH等也将其列入诊断标准[10](表2)。本文统计50例主要临床症状为红细胞增多的病例，通过比较国内诊断标准[11](表3)、WHO2008年修订标准以及BCSH诊断标准的敏感性和专一性，为临床诊断提供参考。资料和方法本文回顾性总结了中国医科大学附属盛京医院自2009年收治的以红细胞增多为主要异常的50例患者自就诊以来相关信息及回访信息。经国内诊断标准、WHO2008年诊断标准及BCSH诊断标准筛选，5例患者由于不能被任何一种诊断标准诊断为PV而被排除，其余45例患者纳入分析范围。根据病史、临床症状和针对PV而采取的治疗方案的效果，其中35例患者被确认为PV，10例被认定为继发性红细胞增多症。将此结果与经3种诊断标准判断的结果进行比较。35例PV患者确诊时平均年龄为54.7岁(54.7±11.2)，在17例男性患者中为57.9岁(57.9±13.0)，18例女性患者中为51.6岁(51.6±8.3)(表4)。45例患者中44例(97.78%)具备骨髓形体学检查结果，其中PV34例。腹部超声结果用来评价脾脏大小，血清Epo水平通过人促红细胞生成素体外定量试剂盒(ELISA)方法测得。骨髓单个核细胞通过人淋巴细胞分离液得到用来提取基因组DNA(Promaga)，并用JAK2V617F突变检测试剂盒(申友)对患者基因组DNA中JAK2突变做定性检测。表1真性红细胞增多症诊断标准(1)PVSG诊断标准A1RCM增加(男性≥36ml/kg，女性≥32ml/kg)A2Sats≥92%A3脾肿大B1Plts＞400×109/LB2WBC＞12×109/LB3NAP＞100B4维生素B12＞900pg/ml或未饱和维生素B12结合力＞2200pg/mlA1+A2+A3可诊断PVA1+A2+任何两项B可诊断PVBCSH诊断标准A1RCM升高或HCT升高(男性≥0.60，女性≥0.56)A2无继发性红细胞增多A3触诊脾肿大A4染色体核型异常B1Plts＞400×109/LB2中性粒细胞计数＞10×109/LB3超声脾肿大B4血清Epo低于正常水平或BFU-E阳性A1+A2+A3或A4可诊断PVA1+A2+任何两项B可诊断PVWHO（2001年）诊断标准基金项目：沈阳市科学技术项目，项目编号：F10-218-1-00。作者单位：110022，中国医科大学附属盛京医院血液研究室通讯作者：张继红，110022沈阳市，中国医科大学附属盛京医院血液研究室；E-mail:[e-mail].A1RCM升高或HGB升高(男性＞185g/L，女性＞165g/L)A2无继发性红细胞增多A3脾肿大A4异常核型检出A5体外EEC形成B1Plts＞400×109/LB2WBC＞12×109/LB3骨髓象显示全髓增生，红系和巨核系增生旺盛B4血清Epo低于正常值A1+A2+另外任何一项A可诊断PVA1+A2+任何两项B可诊断PV表2真性红细胞增多症诊断标准(2)WHO(2008年)诊断标准A1RCM升高或HGB升高(男性＞185g/L，女性＞165g/L)A2存在JAK2V617FB1骨髓象显示全髓增生，红系和巨核系增生旺盛B2血清Epo低于正常值B3体外EEC形成A1+A2+任何一项B可诊断PVA1或A2+任何两项B可诊断PVBCSH诊断标准JAK2突变阳性A1RCM升高或HCT升高(男性＞0.52，女性＞0.48)A2存在JAK2V617FA1+A2可诊断PVJAK2突变阴性A1RCM升高或HCT升高(男性≥0.60，女性≥0.56)A2JAK2突变阴性A3无继发性红细胞增多A4触诊脾肿大A5除BCR-ABL外染色体核型异常B1Plts＞450×109/LB2中性粒细胞计数＞10×109/LB3超声脾肿大B4血清Epo低于正常水平或体外EEC形成A1+A2+A3+另外任何一项A可诊断PVA1+A2+A3+任何两项B可诊断PV表3真性红细胞增多症国内诊断标准国内诊断标准A临床症状A1多血质A2脾大A3有高血压或血栓病史B实验室检查B1Hb180g/L男170g/L女或RBC6.5×1012/L男6.0×1012/LB5Plts300×109/LB2RCM39ml/kg男27ml/kg女B6中性粒细胞NAP积分100B3Hct0.54男0.5女B7骨髓象显示全髓增生，红系和巨核系增生旺盛B4无其他原因WBC110×109/L基金项目：沈阳市科学技术项目，项目编号：F10-218-1-00。作者单位：110022，中国医科大学附属盛京医院血液研究室通讯作者：张继红，110022沈阳市，中国医科大学附属盛京医院血液研究室；E-mail:[e-mail].C除外继发性或相对性红细胞增多的原因A中任两项+B1+B2+CA1+A2+B1(改为200g/L男190g/L女)+B3~B7中任四项+C结果45位患者被纳入分析范围，其中最终由临床疗效确证为PV的患者35例，继发性红细胞增多