浅析氨基糖苷四环素及甘氨酰环素

氨基糖苷类抗生素四环素甘氨酰环素主讲人：氨基糖苷类抗生素amionglycosides氨基糖苷类抗生素氨基醇环氨基糖化学结构：含氨基醇环和氨基糖分子分类天然来源：链霉素(streptomycin)庆大霉素(gentamicin)卡那霉素(kanamycin)妥布霉素(tobramycin)西索米星(sisomicin)新霉素(neomycin)小诺米星(micronomicin)大观霉素(spectinomycin)半合成品：阿米卡星(amikacin)奈替米星(netilmicin)抗菌作用和机制抗菌谱：主要抗G-杆菌，为静止期杀菌药抗菌机制：①多环节阻碍细菌蛋白质合成②破坏细菌胞浆膜的完整性与30S亚基结合,阻止起始复合物的形成。氨基糖苷类作用机制示意图（一）氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类耐药机制产生钝化酶改变细胞膜通透性细胞内转运功能异常作用靶位改变体内过程1口服难吸收(极性大、解离度大)2血浆蛋白结合率低，主要分布细胞外液不能透过血脑屏障3易透过胎盘屏障、易进入肾皮质、易进入内耳外淋巴液4体内不易代谢、不易被肾小管重吸收——原形尿排1耳毒性前庭功能损害：表现为：眩晕、呕心、呕吐、平衡失调等——多见于庆大霉素和链霉素。耳蜗功能损害：表现为：耳鸣、听力减退，严重者可致耳聋——多见于阿米卡星和卡那霉素不良反应2肾毒性——与用量疗程密切相关是药物在肾皮质部蓄积及对近曲小管高亲合性所致，一般可逆。易发生人群：老年、休克、脱水、原有肾病的患者；合用多粘菌素、头孢第一、二代等肾毒性药物的患者4过敏反应可引起嗜酸性粒细胞增多、各种皮疹、药热等，甚至过敏性休克。尤以链霉素的过敏性休克发生率高（仅次于青霉素）。3神经肌肉阻滞作用——骨骼肌收缩无力一旦发生可用新斯的明或葡萄糖酸钙抢救。注意事项1.对氨基糖苷类过敏的患者禁用。2.氨基糖苷类的任何品种均具肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用，因此用药期间应监测肾功能（尿常规、血尿素氮、血肌酐），严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经肌肉阻滞症状。一旦出现上述不良反应先兆时，须及时停药。需注意局部用药时亦有可能发生上述不良反应。3.氨基糖苷类抗菌药物对社区获得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎链球菌、A组溶血性链球菌抗菌作用差，又有明显的耳、肾毒性，因此对门急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治疗。由于其耳、肾毒性反应，本类药物也不宜用于单纯性上、下尿路感染初发病例的治疗。4.肾功能减退患者应用本类药物时，需根据其肾功能减退程度减量给药，并应进行血药浓度监测，调整给药方案，实现个体化给药。5.新生儿应尽量避免使用本类药物。确有应用指征时，应进行血药浓度监测，根据监测结果调整给药方案。婴幼儿、老年患者应慎用该类药物，如确有应用指征，有条件亦应进行血药浓度监测。6.妊娠期患者应避免使用。哺乳期患者应避免使用或用药期间停止哺乳。7.本类药物不宜与其他肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿剂同用。与注射用第一代头孢菌素类合用时可能增加肾毒性。8.本类药物不可用于眼内或结膜下给药，因可能引起黄斑坏死。常用氨基苷类药物链霉素streptomycin（我院未曾用过但考试常考）1944年从链霉菌培养液中分离获得；第一个应用于临床的氨基糖苷类；第一个治疗结核病药物；常用其硫酸盐延伸（抗结核药）一线药包括：异烟肼（INH）、链霉素（SM）、吡嗪酰胺（PZA）、乙胺丁醇（EMB）、利福平（RFP）和氨硫脲（TB1）。二线药包括：对氨基水杨酸钠（PAS）、丁胺卡那霉素（AKM）、紫霉素（VM）、卷曲霉素（CPM）、环丝氨酸（CS）、乙（丙）硫异烟胺（1，314Th、1，321Th）、对氨基水杨酸异烟肼（力克肺疾，Pa）。对G-杆菌（活性低）；对鼠疫、土拉菌病（有特效）；结核杆菌（有效，包括脓腔和干酪化脓腔）溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌引起的心内膜炎（联合青霉素）首选【抗菌活性】最易引起过敏反应；耳毒性常见；其次为神经肌肉麻痹；肾毒性发生率较低。【不良反应】庆大霉素gentamicin从小单胞菌的培养液中分离获得【抗菌特点】各种G-杆菌尤其沙雷菌属感染；铜绿假单胞菌所致严重感染（联合羧苄西林）；G+：肠球菌、葡萄球菌或草绿色链球菌所致严重感染（联合青霉素或其它抗生素）首选耳毒性肾毒性神经肌肉阻滞过敏反应（偶见）【不良反应】妥布霉素(tobramycin)从链霉菌培养液中分离获得，也可由卡那霉素B脱氧获得。【抗菌特点】抗肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属等G-杆菌包括铜绿假单胞菌﹥庆大霉素但抗其它G-杆菌﹤庆大霉素葡萄球菌有效对耐庆大霉素菌株有效阿米卡星（amikacin,丁胺卡那霉素）是卡那霉素的半合成衍生物【抗菌特点】氨基糖苷类抗生素中抗菌谱最广的抗生素抗菌作用﹤庆大霉素优点：对肠道G-杆菌和铜绿假单胞菌所产生的多种钝化酶稳定常用于对其它氨基糖苷类耐药菌感染首选四环素类抗生素我院目前没有该类抗生素四环素类【基本结构、分类】1.氢化骈四苯（四个环）2.不同品种为环上5、6、7位上取代基团不同。3.分类天然：四环素，土霉素，金霉素，地美环素半合成：多西环素，米诺环素，美他环素四环素类抗菌药物包括四环素、金霉素、土霉素及半合成四环素类多西环素、美他环素和米诺环素。四环素类具广谱抗菌活性，对葡萄球菌属、链球菌属、肠杆菌科（大肠埃希菌、克雷伯菌属）、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌等具有抗菌活性，且对布鲁菌属具有良好抗菌活性。抗菌作用特点耐药菌株和不良反应两大问题土霉素肠道阿米巴痢疾金霉素外用结膜炎、沙眼四环素类【抗菌机制】1.抑制蛋白质合成：与核糖体30S亚基结合阻止aa-tRNA进入A位----抑制肽链的延长。2.细胞膜通透性增加----生命物质外漏3.主要作为速效抑菌药。四环素类【耐药】耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌天然四环素有完全交叉耐药性天然与半合成四环素有部分交叉耐药四环素【抗菌特点】G+菌：链球菌、肺炎球菌、葡萄球、炭疽、不如青霉素G-菌：布鲁氏杆、霍乱、痢疾、大肠杆菌不如氨基糖苷类对伤寒，副伤寒，绿脓杆菌，结核，病毒，真菌无效四环素类【药动学】吸收：口服吸收不完全,Ca2+、Mg2+减少其吸收，宜空腹服用。分布：广泛，易沉积在骨骼,牙齿及釉质，可透胎盘和乳汁。代谢、排泄：部分以原型肾排，泌尿系统感染。四环素类【抗菌谱及应用】1.大多数的细菌G+G-菌2.四体立克次体：斑疹伤寒、恙虫病（首选）支原体：支原体肺炎衣原体：鹦鹉热,性病淋巴肉芽肿、沙眼病。螺旋体：回归热3.阿米巴原虫---土霉素首选：鼠疫、腹股沟肉芽肿、布鲁菌病、霍乱、Hp四环素类【不良反应】1.胃肠道反应饭后服减轻（但减少吸收）2.二重感染真菌病：念珠菌所致伪膜性肠炎（难辨梭菌）a.停广谱b.抗菌真菌：制霉菌素难辨梭菌性肠炎：万古霉素、甲硝唑四环素类3.对骨、牙生长的影响禁用于妊娠４月以上的妇女8岁以内的儿童半合成四环素特点（与天然者比较）：口服吸收好基本不受食物及金属离子影响穿透性好米诺环素能穿透血脑屏障。抗菌作用强对天然类耐药者仍敏感。t½长注意事项1.禁用于对四环素类过敏的患者。2.牙齿发育期患者（胚胎期至8岁）使用四环素类可产生牙齿着色及牙釉质发育不良，故妊娠期和8岁以下患者不可使用该类药物。3.哺乳期患者应避免应用或用药期间暂停哺乳。4.四环素类可加重氮质血症，已有肾功能损害者应避免应用四环素，但多西环素及米诺环素仍可谨慎应用。5.四环素类可致肝损害，肝病患者不宜应用，确有指征使用者减少剂量。甘氨酰环素类我院目前也无该类抗生素，大家了解一下替加环素替加环素为甘氨酰环素类抗菌药物，通过抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌作用。替加环素对葡萄球菌属（甲氧西林敏感及耐药株）、糖肽类中介金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌和链球菌属具高度抗菌活性。棒状杆菌、乳酸杆菌、明串珠菌属、单核细胞增生李斯特菌等其它革兰阳性菌也对替加环素敏感。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌具有良好的抗菌作用，对鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌体外具抗菌活性，但铜绿假单胞菌和变形杆菌属对其耐药。对碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌和不动杆菌具有良好抗菌活性。对于拟杆菌属、产气荚膜梭菌以及微小消化链球菌等厌氧菌有较好作用。对支原体属、快速生长分枝杆菌亦具良好抗菌活性。甘氨酰环素类抗生素制剂是美满霉素（米诺环素）的衍生物。四环素类药物的作用机制是，与30S核糖体A位结合，阻止氨基酸转运RNA进入核糖体，从而阻止了氨基酸残基形成肽链。甘氨酰环素类与四环素类作用机制相似，但其亲和力比后者强。甘氨酰环素类与核糖体A位的另一个区域直接相互作用。替加环素抑制肽链形成，影响细菌结构形成及一些功能实现，从而杀灭细菌或抑制细菌繁殖。【适应证】本品适用于18岁以上患者由敏感菌所致各类感染的治疗。1.肠杆菌科细菌、粪肠球菌（仅限于万古霉素敏感菌株）、金黄色葡萄球菌（包括MRSA）、咽颊炎链球菌族、拟杆菌属、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致复杂性腹腔感染。2.大肠埃希菌、粪肠球菌（仅限于万古霉素敏感菌株）、金黄色葡萄球菌（包括MRSA）、B组链球菌、咽颊炎链球菌族、A组溶血性链球菌以及脆弱拟杆菌所致复杂性皮肤和软组织感染。3.青霉素敏感肺炎链球菌（包括合并菌血症者）、流感嗜血杆菌（β-内酰胺酶阴性株）以及嗜肺军团菌所致社区获得性肺炎。【注意事项】1.对替加环素过敏者禁用，对四环素类抗菌药物过敏的患者慎用。2.轻至中度肝功能损害患者无需调整剂量，重度肝功能损害患者慎用替加环素，必须使用时首剂剂量不变，维持剂量减半，并密切监测肝功能。3.使用替加环素后怀疑引发胰腺炎者应停药。4.本品属美国FDA妊娠期用药D类，孕妇患者避免应用。5.18岁以下患者不推荐使用本品。6.替加环素能轻度降低地高辛的血药浓度，可能使华法林血药浓度增高，导致口服避孕药作用降低。谢谢！