浅谈中药附子的用量

1浅谈中药附子的用量天津中医药大学第一附属医院药学部高攀摘要：附子炮制始见于汉代，从汉代至唐代几百年间，附子都采用直接干热法解毒，如炮、烧、煨、炒、焙、烘等；宋代发展到用液体辅料及药汁煮或蒸制；清代开始采用胆巴水浸制、煮、漂、蒸等方法。2010年版《中国药典》附子沿用胆巴的炮制方法。毒性中药附子功效显著且在一定剂量范围内存在量效关系，一旦超出相应剂量范围动物易出现毒性反应，影响实验动物存活，附子安全剂量范围为5.56-44.44ｇ/ｄ，若超出此范围，补阳功效将不明显，反而增大中毒机率。关键字：附子，量效关系中药附子为毛茛科多年生草本植物乌头子根的加工品，始载于《神农本草经》，味辛甘，性大热，有毒，归心、肾、脾经，为有毒中药的代表，具有回阳救逆、补火助阳、散寒止痛的功效［1］，被历代医家视为补火、助阳之要药，也被誉为“回阳救逆第一品药”。附子炮制始见于汉代，从汉代至唐代几百年间，附子都采用直接干热法解毒，如炮、烧、煨、炒、焙、烘等；宋代发展到用液体辅料及药汁煮或蒸制；清代开始采用胆巴水浸制、煮、漂、蒸等方法［2-3］。2010年版《中国药典》附子沿用胆巴的炮制方法[4]。附子现代药理作用，附子含消旋去甲基乌药碱、棍掌碱、中乌头碱、次乌头碱、乌头碱、塔拉地萨敏、川乌碱甲、川乌碱乙、尼奥灵、宋果灵、附子灵等生物碱。消旋去甲基乌药碱对β-肾上腺素能受体的亲和力与异丙肾上腺素相似，但内在活性较低，可加强心肌收缩力，加快心率，促进窦房和房室传导，降低血压，增加冠状动脉血流和心肌耗氧，其作用可被心得安阻断。附子水溶部分，小剂量使麻醉动物血压升高，大剂量先降压后升压，增加心肌收缩力，有明显的强心作用，增加股动脉血流量，降低其阻力，轻度增加冠脉血流和降低其阻力。附子的强心成分主要在水溶部分，醇浸膏的毒性明显大于水溶部分。附子还有抗炎、镇痛及抗寒冷作用。附子有增强免疫作用[5]。乌头碱是其含有的主要的镇痛成分，但这类化学成分易产生中毒反应，对此2005版药典对附子的临床剂量做出明确规定：剂量范围3-15g。目前附子临床剂量差异极大，治疗痹症所用剂量多达100g，甚至用至150-200g，其结果也大不相同，有取得显著药效，并据此提出“去痹证之痛而不伤正”之说[6]；也有因剂量过大而出现中毒症状[7]，引发医疗事故的。辨证施治是中医组方用药的基本原则，而药物剂量是影响疗效的重要因素，“中医不传之秘在于量”，量小则病重药轻，过量则有伤正之虞，因此，探讨“证-量-效”三者的关系具有十分重要的意义。附子“毒”与“效”的矛盾在临床实践中一直困扰着历代医家，有“最有用而最难用当推附子”之说：有医家坚持“附子大毒，不可用，非用必小”，不可贸然用之[8-9]；而另有以“火神派”为代表的医家认为“附子为百药之长”，“量小无效”，须重用，目前困惑临床医生的是附子大剂量应用有无必要，是否可行[10]。因此，在保证安全的前提下，探讨药物剂量与疗效的关系具有重要的临床实际意义。目前制附子有一剂用至450g者，一般一剂均在20g以上，附子之应用贵在煮透，必须煮至不麻口为度。“凡有附片之方剂，必先用较大之煮药器，加多量开水，以猛火将附片煮熟，剂量五钱至二2两者，煮沸二至三小时，如加量，则应增加煮沸时间，若久煮水已减少，可酌加开水。煮熟后，试尝，半小时内，如已不麻口，再加入余药继煮十至二十分钟，即可服用”。服药后三至四小时内，须忌食生冷水果，并避风雨。实验表明，“附子经煮沸30-50分钟后，即完全消除其对心脏的毒性作用，而强心作用却很少减少”。附子的毒性成分是乌头碱等双酯类生物碱，（其致死量为3-4mg）经煎煮水解为乌头胺。乌头胺的毒性仅为乌头碱的1/2000左右。附子的强心成分去甲基乌头碱，其浓度在10-9时仍呈现强心活性，有力地说明了在煎剂中大量使用附子，并能保障安全的道理。关于去甲乌药碱的有效量、极量，最小中毒量及最小致死量，尚未见报道。按照常理，凡药物剂量过大都会引起毒性反应。已知去甲乌药碱是附子回阳救逆作用的重要物质基础，如果附子（生品或制品）剂量过大（如450g），虽经久煎减毒处理，然而附子所含去甲乌药碱的量仍比常规附子剂量（如lOg）所含的强心成分去甲乌药碱要高得多，长时间服用，是否会产生心脏方面的毒性反应是值得深入研究的[11]。经文献报道，毒性中药附子功效显著且在一定剂量范围内存在量效关系，一旦超出相应剂量范围动物易出现毒性反应，影响实验动物存活，实验结果提示附子安全剂量范围可能为5.56-44.44ｇ/ｄ[12]，若超出此范围，补阳功效将不明显，反而增大中毒机率。有实验通过经典镇痛实验进行附子镇痛作用量效关系的实验研究。附子镇痛作用在0.75-6g/Kg范围内呈明显剂量依赖，提示临床显效的可能剂量范围为5.77-46.15g/d。实验还发现超出此范围，动物即出现轻微中毒症状，从而初步说明仅在0.75-6g/Kg范围内，附子剂量与其对冰醋酸所致小鼠镇痛作用呈良好正相关。提示临床附子镇痛剂量应控制在合理范围，否则，加大剂量不但不会增强镇痛作用，反而会增加患者经济负担及药物毒副作用的产生机率，影响正常医疗机构行医秩序[13]。另经文献报道，与上述观点不同。《李可老中医急危重症疑难病经验专辑》中指出：“对于垂死心衰病人,附子为救命仙丹,……对于垂死病人有24小时用附子500g以上者，从无1例中毒。仲景《伤寒论》中四逆汤以附子回阳救逆治疗急危重症，而之后的历代著作中，附子仅10g左右，按考古已有定论的汉代度量衡折算，附子1枚，约合今之20g，假定生附子之毒性与药效为制附子之两倍以上，则伤寒论原方每剂所用附子相当于现代制附子40-60g，而历代用四逆汤仅原方的1/6-1/10。以这样的轻量,要救生死于顷刻，诚然难矣!人们之所以不敢应用附子，是惧怕附子的毒性。古今本草，已有定论，附子有大毒。但附子为强心主将，其毒性正是其起死回生药效之所在。当心衰垂危，病人全身功能衰竭，五脏六腑表里三焦，已被重重阴寒所困，生死存亡，系于一发之际，阳回则生，阳去则死。非破格重用附子纯阳之品的大辛大热之性，不以雷霆万钧之力，不能斩关夺门，破阴回阳，而挽垂绝之生命[14]。在这种思想支配下，李老自创破格救心汤治疗急危重症而享誉中医界，其中以附子的大剂量应用最为突出。李老曾说：“(我)一生最大的突破便是剂量的突破，没有特定的量就不能突破特定的质。”李老根据柯雪帆教授1981年考古发现汉代度量衡器“权”，以此推算古方剂量，汉代一两约为今之15.625g，并以此为依据治疗急危重症，往往收获良效[15]。超常量用药经验是难得的，有很重要的参考价值，但不宜照搬。人体有男女老幼强弱的不同，对药物的耐受能力差异很大。在确定剂量时，当因人因病而异，照抄任何超量用药经验都可能是不3恰当的。欲提高药效，采用常用剂量与已知大剂量之间的药量可能是稳妥的。如制附子《药典》规定剂量为3-15g，已知大剂量为450g，临证多数用量是20-30g(久煎)。此剂量是规定剂量的2-7倍，是大剂量的2/45-3/45。药效多优于常量，且无中毒之虞。若要证实450g是否为最佳效量，宜用小量(如1.0g)渐增，严密观察的方法。到接近450g时，应不断减小增加的药量(如0.5-0.1g)，直至见到最佳药效为止。对于已知的中毒量、致死量应视为禁区，必须保证安全用药。参考文献：[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典，一部［S］.北京:中国医药科技出版社,2010:177[2]张振东,杨又华.附子炮制历史沿革[J].中药材,1993,16(6):28[3]王龙虎,杜杰,周海燕,等.附子炮制研究进展[J].中国现代中药,2007.9(8):28[4]唐小龙,不同炮制方法对附子6种酯型生物碱含量的影响[J].中国实验方剂学杂志,2013,19(21):96-99[5]王海霞.附子临床配伍及临床应用[J].中国现代药物应用,2013,7(22):134-35[6]黄全法.大剂量附子临床应用治验举隅[J].中国医药学报,1993,8(5):32-33[7]林曦,胡晓萍.中药附子中毒的诊治体会[J].临床误诊误治,2006.19(12):86-87[8]蔡秋杰,曹洪欣.张仲景运用附子浅析[J].中医药信息,2006,23(2):52[9]徐成贺,赵体浩.《金匮要略》药物剂量的使用探讨[J].国医论坛,2000,15(5):4[10]吴韵敏.从吴佩衡临床经验探析附子的临床应用[J].云南中医中药杂志,2003,24(1):43[11]庞俊忠.百味中药超常量[J].[12]范丽丽,郑作文.毒性中药附子量效关系的实验研究[J].四川中医,2011.29(5):53-57[13]邓家刚,范丽丽.附子镇痛作用量效关系的实验研究[J].中华中医药学刊,2009,27(11):2249-51[14]李可.李可老中医急危重症疑难病经验专辑[M].太原:山西科学技术出版社,2002:4-93[15]马荣.李可破格救心汤经验传薪[J].山西中医,2013,29(12):7-8作者：高攀女36岁天津中医药大学第一附属医院药学部主管药师中药学电话：[phone]邮箱：[e-mail]邮寄地址：天津市南开区鞍山西道314号天津中医药大学第一附属医院药学部邮编：300193