研究生《动物毒理学》教案

硕士研究生《动物毒理学》教案1硕士研究生《兽医毒理学》教学计划（总学时：60学分：2）第一章绪论概念、发展历史与方向、学科分支第二章毒物代谢动学吸收、分布、生物转化、排泄第三章毒作用机理重点从分子水平上进行阐述（自由基—氧化应激、共价结合、钙稳态失调、酶活性影响等）第四章外源性化学物致突变作用（概念、机理、危害）第五章外源性化学物致癌作用（概念、机理、危害）第六章外源性化学物致畸变作用（含生殖毒性，概念、机理、危害）第七章动物性食品药物残留（概念与分析方法）第八章安全试验及安全性的毒理学评价第九章免疫毒理学第十章外源性化学物毒作用的生物标记（接触生物标记、效应生物标记与敏感性生物标记）第十一章讨论具体药物或其他化学物的毒性：1．砷制剂的毒性、生态毒性及其防治措施2．重金属（铅、镉）的毒性3．生物毒素（玉米赤霉烯酮、F-2毒素等）的毒性研究概况实验课：1．了解亚急性毒性试验的方法2．小白鼠精子畸形试验3．小白鼠染色体突变试验考试方式：1．平时讨论情况2．综述或笔试方式2001年10月20日硕士研究生《动物毒理学》教案2兽医毒理学第一章绪论第一节概述第二节毒理学概念和一般原则第二章毒物代谢动力学第一节毒物的吸收、分布、生物转化与排泄第二节毒物动力学第三章毒作用机理第一节决定毒物的靶器官的机理第二节引起生理功能异常的机理第三节引起组织结构损伤的机理第四章一般毒性试验和专门毒性试验第一节概述第二节毒理学概念和一般原则第五章化学物的“三致”作用第一节化学物质的致突变作用第二节化学物致畸作用和生殖毒理学第三节化学物致癌作用第六章动物性食品药物残留第一节概述第二节动物性食品药物残留分析第三节控制动物性食品中的药物残留的措施第七章中毒病的诊断、治疗和预防第一节中毒的诊断第二节中毒的治疗第三节中毒的预防第八章安全试验及安全性的毒理学评价第一节概述第二节安全试验的设计原则第三节毒理学评价程序第四节新兽药和兽药新制剂管理办法第九章生物毒素毒理第一节细菌毒素（内毒素、外毒素）第二节真菌毒素（黄曲霉毒素、镰孢霉素素、甘薯黑斑霉毒素）第十章杀虫剂和毒鼠剂第一节杀虫剂（有机磷、有机氯、氨基虫酸酯类）第二节毒鼠剂（磷化锌、安妥、华法令、氟乙酸盐）第十一章金属和类金属中毒（汞、砷、铅、硒）硕士研究生《动物毒理学》教案3第十二章有毒植物中毒（氰化物、硝酸盐、亚硝酸盐等、栎属植物、黄芪属和棘亚属植物，棉子饼）第十三章药物中毒第一节抗生素的毒性第二节硝基呋喃类第三节磺胺类药物第四节抗菌增效剂第五节抗寄生虫药物第一章绪论第一节概述毒理学既是一门古老的科学，又是一门新兴的学科。说它古老，早在“神农尝百草”年代，古籍上有记载“神农氏尝百草，日中毒七十”，人们已具备了中毒的概念。毒理学的历史，自有文字的记载大约有3500年的历史，公元前1500年古埃及的医学书上记载过对毒物的认识。在古代有毒物质被列为杀伤工具，英文“toxic”来自希腊文“toxon”，词意为弓箭。古代人用来作为狩猎工具和武器。毒理学作为一门独立的学科，最先由巴黎大学西班牙学者Orfila于1815年编写的著作中提出的。但毒理学作为一门新兴的边缘学科并得到迅速发展，只是近二十多年。二十世纪以来，特别是二战后，全球经济的发展，包括工业的蓬勃发展，人们大量使用各种各样的化学物质，一方面，它们对大气、土壤和水造成了污染，并愈趋严重，另一方面，包括农药和非农药类有机化合物、药物和添加剂等的大量使用，给人类和农业、畜牧业的发展带来了严重的不利影响。直到在60～70年代间，人们才开始认识到必须控制环境污染，由此制订了一系列有关法律和法规，也使医学、畜牧兽医和环境保护及其他有关的科学工作者认识到了毒理学的重要性。毒理学是与其他多种学科的发展密切相关的，近二十多年来，随着化学、生物学、生理学、病理学、临床医学、免疫学及公共卫生学等学科的发展和深入，特别是化学物质的定性、定量分析等手段的提高，促使了毒理学的研究日趋全面。总的来说，在70年代以前毒理学研究水平在整体→器官→细胞亚细胞水平，70年代以后期迅速发展为分子水平，尤其重视分子作用机制，即：1．钙稳态（Homostasis）；2．大分子共价结合；3．氧化损伤。现代毒理学研究的重点不再是急性、慢性和肉眼评价（死—活比率的计算），而是着重于慢性毒性和微细效应的研究（subtleeffect）；不再是即时效应的研究(immediateeffect)，而着重于特有的最终迟发性反应(delayedresponse)，如致突变(mutageniceffect)、致畸(Teratogeniceffedt)、致癌(carcinogeniceffect)、先天性缺陷(birthdefect)、免疫抑制(immunosuppression)或对行为的影响(behavioraleffect)等。一、定义毒理学（Toxicology）是研究有毒物质与生物体之间相互作用的一门科学，即对生物机体的损害作用及其机理的科学。研究内容：毒物的来源、化学结构、理化性质、毒性、影响毒性的因素、毒物动力学、毒物的生物转化、作用机理、中毒的临诊症状，病理变化、组织病理、中毒的诊断、鉴别诊断、毒物的检验方法、中毒的治疗及预防等。此外，毒理学还研究毒物的一些特异作用，如致癌、致畸、致突变、免疫抑制作用、行为异常、遗传异常、对生殖的影响、对生态的影响以及毒物与其他化学物质之间的联合作用和相互作用等。硕士研究生《动物毒理学》教案4二、毒理学的分支及主要研究内容：随着毒理学的发展，在不同的领域内，逐渐根据不同的对象，形成了各种毒理学的分支学科，它们的基本概念和方法基本相似，但是研究对象不同。传统毒理学的分支如下：1．环境毒理学（Environmentaltoxiwlogy）主要研究环境污染、食品及饲料中有毒物质的残留（包括供人类食用的动、植物组织中的药品和各种化学物质等）以及工业卫生。从该意义上说，指环境污染、残留和卫生毒理。2．经济毒理学（Economictoxicology）主要研究药物发展（新药毒理及安全性）、饲料添加剂以及农药对人和其他生物的毒害作用。药物毒理包在其中。3．法医毒理学（Forensictoxcology）主要研究各种中毒病的诊断、治疗以及法医学。4．动物毒理学（Animaltoxicology）作为毒理学的一门分支学科，它与上述三大分支是相互交叉的，主要研究畜禽及其他动物可能接触的有毒物质与动物体之间的相互作用，其研究范围较广。毒理学在加强基础研究，向深度发展过程中，也出现了一系列分支学科，如遗传毒理学（genetictoxicology）、生化毒理学（biochemicaltoxicology）、免疫毒理学（immunotoxicology）、行为毒理学（behavioraltoxicology）、发育毒理学（developmentaltoxicology）等。第二节毒理学概念和一般原则一、名词（1）毒物(Toxicant)：在一定条件下，能够对生物体造成损害的物质（暂时性或永久性损害或生命危害）。古代毒理学家Paracelsus（1493—1541）曾说：“所有的物质都是毒物，不存在非毒物，一定的剂量可以区别是毒物或药物”，这句话可以解释为，化学物的某一剂量可能引起观察不到的（肉眼和组织学等）损害作用，而达到某一较高剂量时，则引起最大的效应。（2）毒素（Toxin）：一种特殊的毒物，是由活的机体产生，在生存过程中自身合成的存在于机体内或排放到机体外的对人或动物能产生毒害作用的化学物质，又称（生物）毒素。一种毒素的化学结构在确定并阐明其特性后，往往按它的化学结构重新命名。毒素一般按其来源分类：①植物毒素（phytotoxin）②细菌毒素（bactrialtoxin）内毒素（endotoxin）：在细菌生活时不扩散、不释放到环境中，仅当细菌死亡后崩解释放出来，其毒作用无特异性（毒性及病理变化相似）。如鼠伤寒杆菌等。外毒素（exotoxin）：在细菌生活时释放到环境中，且有明显的毒作用特异性。如大硕士研究生《动物毒理学》教案5肠杆菌，内毒梭菌等。③霉菌毒素（mycotoxin）：由霉菌产生。③动物毒素（zootoxin）：由低等动物产生。（3）毒性：（Toxicity）：指有毒物质对生物体的易感部位产生有害作用的能力。前面讲过“一切物质都可能是毒物”这与剂量有关，能引起生物体发生中毒反应的剂量（或浓度）愈小，则此物质的毒性愈大，反之，引起中毒反应的剂量愈大，则毒性愈小。毒性常用参数：毒性上限指标：引起动物急性中毒死亡的剂量（浓度）是评价化学物毒性和危险性的一类重要参数，常有以下几种：a．绝对致死浓度（剂量）：LC100或LD100b．半致死量（浓度）：LD50或LC50c．最小致死量（浓度）：MLD或MLC，指化学物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂量或浓度。d．最大耐变量（浓度）：LD0或LC0，指化学物在动物实验中不引起实验动物死亡的最大剂量或浓度。e．致死剂量（浓度）：LD、LC，笼统地说表示一种化学物质对实验动物引起死亡的剂量和浓度，一般在MLD（MLC）～LD100（LC100）之间。毒性下限指标：阈剂量或阈浓度（thresholddose）指化学物在动物实验总体的一组试验动物中，只有少数个别动物的某项生理、生化或其它观察指标出现最轻微效应的剂量或浓度，又称为最小有作用剂量。常有以下几种指标：a．急性阈浓度（剂量）Limac：指一次接触化学物所得的阈浓度（剂量）。b．慢性阈浓度（剂量）Limch：指长期连续接触化学物所得的阈浓度（剂量）。c．最大无作用剂量（浓度）：ED0（maximumnon-effectdose），EC0（maximumnon-effectconcentration），指化学物在一定时间内，按一定方式与机体接触，按一定检测方法或观察指标，不能观察到任何损害作用的最高剂量。毒性表示方法：a．LD50：LD50受动物个体差异影响相对较小，剂量反应关系敏锐，重视性较好，所以一般以LD50表示毒性上限。在剂量—反应关系S曲线上S为斜度S=（LD84/LD50+LD50/LD16）/2（S值小→危险性大S值大→危险性小）d．毒作用带：指从生理反应阈剂量开始到致死剂量为止的范围。急性毒作用带（acuteeffectzone）：LD50（LC50）与急性阈剂量之比。Zac=LD50/LimacZac表示了急性阈剂量距离LD50的宽窄，比值越大，从急性阈剂量到引起死亡的剂量距离越宽，化学物质引起死亡的危险性愈小，反之，愈狭表示引起死亡的危险性愈大。慢性毒作用带（chroniceffectzone）：为急性阈剂量与慢性阈剂量之比。硕士研究生《动物毒理学》教案6Zch=Limac/LimchZch比值越大，表明从慢性阈剂量至急性阈剂量之间距离较宽，引起慢性或亚慢性中毒的剂量范围较广，慢性中毒机会较多，反之，比值较小则表明引起急性毒性的可能性较大。急性和慢性毒作用带可用于：（1）化学物质的急、慢性中毒危险性的分级；（2）在制定最高容许浓度时作参考。毒物的分级：（6级）极毒、剧毒、中等毒、低毒、实际无毒和无毒。影响毒性的因素：a．理化性质：化学物质的溶解度、解离度、pH、旋光度、表面张力等。如化学物引入羧基（—COOH），可使脂溶性降低、水溶性电离度增高，不易通过细胞膜扩散，而使毒性下降。b．化学结构：各种化学物质的毒性与其结构有关，同一类化合物，由于结构（包括取代基）不同，其毒性也有很大差异。△功能团与毒性关系：卤素有强烈的吸电子效应，在化学物结构中增加卤素，会使分子的极化程度增加，更易使之与酶系统结合，使毒性增大。例如：CH4不是致癌作用，而CH3I，CH3Br、CH3Cl均有致癌作用。又如：芳香族化合物的苯环上加入羟基（—OH）后，生成酚，成为弱酸性，易与蛋白质中的碱性基团作用，与酶蛋白结合力加强，毒性增大。△基团电荷性与毒性关系：电负性基团：硝基（—NO2）、苯基（—C6H5）、氰基（—CN）、酯基（—COOR）、酮基（—COR）、醛基（—CHO）、三