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《毒理学基础》复习资料1ADME过程吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)、排泄(Excretion致突变：外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且次种改变可随细胞分裂过程而传递。毒理学安全性评价：是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。自由基：是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。化学物通过接受一个电子、丢失一个电子或共价键均裂而形成自由基。三段生殖毒性试验主要是根据以上发育阶段的区分来设计的，每一段试验大致相当于上述两个阶段。三段生殖毒性试验分别为：1段：生育能力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验）2段：胚体—胎体毒性试验（致畸试验）3段：出生前后发育毒性试验（围生期毒性试验）3R原则：替代、减少和优化致畸：致畸物引起畸形（发育物体解剖学上形态结构的缺陷）。脂/水分配系数：当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。机体负荷：是指在体内化学物和（或）其代谢物的量及分布。0201633、适应：是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。0201734、受体：是能与配体或激活剂高度选择性结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或生物大分子复合物。02023第一章绪论《毒理学基础》第5版+第6版，预防医学人民卫生出版社主编：王心如（一）概念毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义)。现代毒理学(modernToxicology)：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（livingsystems）的损害作用、生物学机制(biologicmechanisms)、安全性评价(saftyevaluation)与危险性分析(riskanalysis)的科学。卫生毒理学（healthtoxicology）是利用毒理学的基本原理和方法，从预防医学角度研究人类环境中可能接触的有害因素对生物机体的损害作用及其机理的科学,亦可称“预防毒理学”。（二）研究内容毒理学两个基本功能：检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）毒理学三大研究领域：＃1、描述毒理学(descriptivetoxicology)：直接关注外源性物质的毒性鉴定，研究化学物的毒性表现,对外源化学物的毒性做到“知其然”。效应：是指外源化学物对生物体作用所引起的生物学改变，这类生物效应的强度是连续增加或减少的变量，用计量数据表示其强度，称量效应。（平均数）反应：是某些效应只能以有或无、正常或不正常、阴性或阳性表示，称为质效应，统计中的《毒理学基础》复习资料2计数资料。（百分比）剂量-反应（效应）关系：是指外源化学物作用于生物体时的剂量与引起生物作用的发生率或计量强度之间的相互关系。在一定低剂量范围内，其化学物作用的方向完全与高剂量相反，出现毒物兴奋效应现象呈现J型形状。2、机制毒理学(mechanistictoxicology)：识别和了解内源和外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制。对外源化学物的毒性做到“知其所以然”。外源化学物进入机体产生有害效应，3个阶段：1）接触相：是指化学物的组成、理化性质、接触浓度或剂量，以及进入体内的途径。2）毒物动力学相：是化学物进入物进入体内的吸收、转运、分布、蓄积、生物转化和排出过程；3）毒效动力学相：是指化学物的活性形式到达靶组织，作用于受体，与其他分子结合并产生毒效应。3、管理毒理学(regulatorytoxicology)：将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物管理，根据描述和机制毒理学研究资料进行科学决策，协助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品、化妆品、健康相关产品等进入市场后足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的.核心基础：危险度评价。基于描述、机制毒理学资料进行。三致作用：是指化学物对生物体遗传物质的诱发突变、致癌作用、致畸作用等远期效应。管理毒理学研究内容：安全性评价、危险度评定、危险性管理与交流。1）安全性评价：是通过动物实验好（或）人群观察，阐明某一化学物的毒性及其潜在危害。可分为三阶段试验：第一阶段：急性毒性试验、局部毒性试验、亚急性毒性试验/短期重复剂量毒性试验（28d）第二阶段：亚慢性试验或者先遗传毒性试验后亚慢性试验。第三阶段：生殖毒性试验、发育毒性试验（致畸试验）、致癌实验、慢性毒性试验。危害：是指化学物引起有害作用的可能性（不涉及剂量大小、反应的多少或效应的严重程度）安全性：是指在一定接触条件下化学物不引起或只引起可被接受的轻微损害。2）危险度评定：是安全性评价的进一步发展，是一种定量评定，是毒理学的科学性与毒理学的艺术性的结合与发展，看预测化学物在接触人群中引起有害健康效应（危险）的发生率。危险度：是指在特定条件下接触某种水平的化学物而产生健康损害的与其频率，（统计概念），可用绝对危险度或相对危险度表示。危险度评定包括：危害识别（hazardidentification）、剂量反应关系评定（dose-responseassessment）、暴露评定（exposureassessment）、危险度表征（riskcharacterization）。危险度评定是对各种环境有害因素进行挂历的主要依据，是管理毒理学的核心内容。3）危险性管理：根据化学物与人类生活的密切关系，采取相应管理措施。4）危险性交流：是个体、群体以及机构之间交换信息和看法的相互过程。强调双向的作用过程。危险性感知：是公众对实际危害或危险性的认知状态，通常受危险地特征影响使当事人会夸大或缩小对危险度的看法。（三）毒理学展望＃：1、从高度综合到高度分化；2、从整体动物实验到替代试验（替代法，即3R法：优化试验方法和技术、减少受试动物数量和痛苦、取代整体动物实验的方法）；3、从阈剂量到基准剂量（用基准剂量法BMD来替代NOALEL未观察到有害作用剂量、LOAEL观察到有害作用的最小剂量。BMD指ED1、ED5或ED10的95%的可信区间下限值。）《毒理学基础》复习资料34、从构效关系到定量构效关系5、从传统毒理学到系统毒理学。系统毒理学的概念？是将毒物基因组学、传统毒理学和生物信息学融合形成的一个新体系，即以基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、表型组学等为技术平台，在细胞、组织、器官和生物整体水平研究结构和功能各异的各种分子及其相互作用，并通过计算生物学定量描述和预测生物功能、表型和行为等。第一章真题：1、体内试验与体外实验差别：体内试验是毒理学研究标准的基本方法，其结果原则上可外推到人。但该实验影响因素较多，难以解释和阐明外源物质的代谢通路和毒作用机制。体外实验多用于外源物质毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化研究。但该实验系统缺乏体内试验的毒物代谢动力学过程，难以进行外源物质的亚慢性和慢性毒作用研究。体内试验与体外实验应相互补充并验证。第二章毒理学基本概念1毒性和毒效应毒性（toxicity）：指化学物质引起有害作用的固有能力。/是物质内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。在一定意义上，只要达到一定数量，任何物质对机体都具有毒性；在一般情况下，如果低于一定数量，任何物质都不具备毒性；关键是此种物质与机体接触的量。除物质与机体接触的数量外，还与物质本身的理化性质以及其与机体接触的途径有关。毒物(poison)：是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。2005，2008外源化学物暴露→吸收、分布、代谢、排泄→终毒物→作用靶器官（分子、细胞、器官）→毒效应1、外源化学物(xenobiotic)是指人类生活外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内产生一定生物学作用的化学物质。2010包括：1）工业化学物2）环境污染物3）食品中的有害成分4)农用化学物5）生活日用品中的有害成分6）生物毒素7）医用药物8）军用毒剂9）放射性核素2、内源性化学物（endogenoussubstance）是指机体内本身存在的或正常物质代谢过程中所形成的中间产物或终产物。如：NH3、胺类、激素、胆色素、神经递质等.毒素是一类特殊的毒物，是由活的机体产生的，其化学结构尚不完全清楚的毒物.中毒(poisoning)：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。根据病变发生的快慢，中毒可分为急性中毒和慢性中毒。毒效应（toxiceffect）：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。毒性与毒效应的概念区别：毒性是一种能力、化学物固有的生物学性质（不能改变），毒效应是一种化学毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现（改变条件可影响）。/中毒是一种状态。《毒理学基础》复习资料4损害作用（adverseeffect）：指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。试验中观察到的效应是否为有害效应依赖于该效应的性质，需要专家判断（如有机磷农药引起的胆碱酯酶抑制是暴露标志，不是毒性效应）。非损害作用（non-adverseeffect）：机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。2外源化学物作用于人体的毒效应谱2.1毒效应谱毒效应谱(spectrumoftoxiceffects)：指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化。（非课本摘录）随剂量逐步增加看表现为：1）机体对外源化学物负荷增加2）意义不明的生理和生化改变3）亚临床症状4）临床中毒5）死亡。毒效应谱还包括：致癌、致突变、致畸作用。机体负荷：是指在外源化学物和（或）其代谢产物在体内的量及分布。人体接触毒物后的反应：适应：是机体对环境条件改变的反应，此反应物不可逆的紊乱和不超过正常稳态。抗性和耐受相关，但含义不同。1、抗性：是一个群体对于应激原化学物反应的遗传结构改变，以致与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感。抗性产生必须有化学物的选择及随后的繁殖遗传。2、耐受：对个体是指获得对某种化学物毒作用的抗性，通常是早先暴露的结果，表现为对该化学物毒性作用反应性降低。如应激蛋白（镉进入人体-金属硫蛋白表达增加，与金属结合使肝肾毒性减弱，经血液通过肾脏排出体外）。适应是导致耐受的过程。2.2毒作用分类1、速发性或迟发性作用速发性毒作用immediatetoxiceffect:某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的即刻毒作用。如氰化钾急性中毒。暴露后迅速中毒，说明其吸收、分布快，作用直接；中毒后恢复快，说明毒物能很快排出或被解毒。迟发性毒作用delayedtoxiceffect：一次或多次暴露某些外源化学物后，经一定的时间间隔才出现的毒作用称之。如有机磷类化合物中毒，化学致癌物（初次暴露后10~20年才出现肿瘤），迟发性神经毒作用。20102、全身或局部作用：局部毒作用localtoxiceffect:某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用。如酸碱造成的皮肤损害。全身毒作用systemictoxiceffect:某些外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。如一氧化碳引起全身缺氧。大多数化学物为全身毒作用，有些两种作用都有。如：四乙基铅中毒，作用于皮肤吸收部位，然后分布至全身对中枢神经系统和其他器官产生毒作用。3、可逆或不可逆作用可逆作用reversibleeffect:指停止暴露外