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第一章绪论1经典毒理学和现代毒理学的研究对象经典毒理学（传统毒理学）的研究对象：研究外源化学物对生物体损害作用。现代毒理学：所有外源因素（物理、化学、生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性评价的学科。2毒理学研究的三个领域：（但是考试的时候不会直接问毒理学研究的是哪三个领域？问法示例：问：工业和环境毒物除考虑对人的影响外，还要研究其对鱼类、鸟类、陆栖动物及植物等的影响这属于哪类毒理学范畴？正选：描述毒理学。）（1）描述毒理学---用以实验动物为受试对象的毒性实验，获得与各种染毒途径相联系的受试物毒性大小、受损系统和器官以及症状发生顺序和恢复过程等资料，可以为安全性评价提供依据，并且为毒作用机制提供线索。（2）机制毒理学---研究外源因素对生物系统损害作用的细胞、生化及分子机制。（3）管理毒理学---根据描述毒理学和机制毒理学的研究资料进行科学决策，以确保化学物、药品及食品进入市场足够安全。3理论、建设、推测、观点，猜测的肯定性的大小4毒理学科未来的发展趋势：(掌握大点)▲从高度综合到高度分化▲从整体动物实验到替代试验---3R原则：优化（refinement）实验方法和技术,减少（reduction）受试动物的数量和痛苦,代替（replacement）整体动物实验方法▲从阈剂量到基准剂量---阈剂量没有准确值，只可由LOAEL或NOAEL得到近似最大无作用剂量值；且这些测定值受样本含量和组距大小的影响很大。几个参数：LOAEL（观察到有害作用的最小剂量）；NOAEL（未观察到有害作用剂量），BMD（基准计量法）应用于制定非致癌物的可接受水平时比传统方法更准确，推荐替代LOAEL和NOAEL。现用于包括生殖与发育毒性在内的各种危险度评定。▲从构效关系SAR到定量构效关系（QSAR）：QSAR是根据药效基因图谱和3D搜索与分子设计，确立了QSAR。这种QSAR研究，包括多个毒性终点以及致突变、致畸和致癌的QSAR研究，为开展环境中大量存在的混合化合物（复合暴露）的危险评定创造条件。Quantitativestructure-activityrelationship(QSAR)▲从危险度评定到危险度管理：据描述和机制毒理学的研究资料（危险度评定的依据）进行科学决策，协助政府部门制定卫生标准、制订相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的。管理毒理学是描述毒理学和机制毒理学的目的和延伸。5.3R法，QSAR法已在4中阐明。6.毒性、毒效应将在第二章中解析。第二章毒理学基本概念1毒性：毒性是化学物引起有害作用的固有能力。毒性是物质一种内在的、不变的性质。指化学物质能够造成机体损害的能力，有大小强弱之分。剂量相同时，对机体损害能力越强的化学物质，毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。（必考）2．毒效应：化学物对机体健康引起的有害作用称为毒效应。通过毒理学实验观察毒物的毒效应来了解认识毒物的毒性。（必考）（要点：毒性是内在属性，毒效应是外在表现，毒性是毒效应的诱因，但毒性不一定都能引起毒效应。）3．外源化学物：是在人类生活和生产环境中存在、可能与机体接触并进入机体，并呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为外源生物活性物质，相对于内源化学物（机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物）毒物：是一定条件下以较小剂量进入机体就能干扰其正常生理生化功能，引起暂时或永久性病理变化、甚至危及生命的化学物质。是外源化学物毒性的具体表现，是毒理学的主要研究对象。4.损害作用：指影响机体行为的生化改变，功能紊乱或病理损害，或降低对外界环境应激的反应能力。非损害作用：机体发生的生物学变化在机体适应代偿能力范围之内，机体对其他不利因素的易感性也不增高。便于理解的例子（froPTT）：损害作用与非损害作用二者间无严格的界限。比如乙醇诱导肝脏CYP2e1，因后者是多种亚硝胺类致癌物的活化酶，当同时接触亚硝胺时，前者为损害作用（增加机体对亚硝胺致癌作用的易感性），否则为非损害作用。5.毒效应谱（了解毒效应谱的宽窄，毒效应弱的地方毒效应谱宽，受影响的人群多，毒效应强的地方毒效应谱窄，占少数人群）毒物接触剂量/时间非损害作用损害作用机体的化学物负荷亚临床改变基因突变无病理意义的生理、生化改变中毒细胞增殖死亡致癌、致畸毒效应谱：外源化学物可引起机体的多种性质或强度方面的生物学变化，包括：A机体对外源化学物的负荷增加；B意义不明的生理和生化改变；C。亚临床改变；D临床中毒（三致作用）；E死亡。CDE属于损害作用（毒效应），毒效应谱还包括致癌、致突变和致畸胎作用。适应：机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。抗性：用于一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变，以致与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。耐受：获得对某种化学物毒作用的抗性，通常是早先暴露的结构，导致对该化学物毒作用反应性降低的状态。6．毒作用的分类：（一）速发性或迟发型作用：速发型（某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的即刻毒作用）：KCN，H2S，等。迟发型（在一次或多次暴露某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒作用）：典型者如致癌物：B(a)P,石棉，等；潜伏期可长达10-20年。与毒物吸收、分布及排泄速率不同及是否需要生物活化有关。也与所观察的反应有关，如矽尘引起呼吸道刺激症状为速发型作用，而肺纤维化则为迟发型作用。（二）局部作用和全身作用---局部作用：对暴露部位直接的损害作用;全身作用---吸收和分布至靶器官或全身所产生的毒作用。（三）可逆或不可逆作用---例子ppt脂肪肝（可逆）肝硬化（不可逆）作用是否可逆，主要取决于受损组织的修复和再生能力(四)超敏反应---机体对外源化学物的病理性免疫反应。外源性化学物可作为半抗原，与内源性蛋白质分子结合形成完全抗原，刺激免疫反应，低剂量即可发生，难以观察剂量反应关系。（五）特异质反应（遗传性异常的反应性）---由于机体遗传物质异常（基因多态性，与免疫性超敏反应无关）而发生的对外来化学物的反应；如肌松药琥珀酰胆碱的降解酶是血清胆碱酯酶（ChE），人群中有极少数人缺乏此酶活性。又如：亚硝酸盐——高铁血红蛋白——NADH高铁血红蛋白还原酶（多态性）7选择性毒性（某种化学物质只对某种/类生物、某些/类群体、某种/些组织器官产生毒性）的原因：□物种及细胞学差异，细菌；□对化学物质生物转化过程的差异，叶酸；□组织器官对化学物质亲和力的差异；□组织器官修复能力的差异等。8生物学标志及其分类外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后对其外源化学物及其生物学后果的测定指标。分为：暴露标志---体内或排泄物中，原型/代谢物/反应产物(如CO：碳氧血红蛋白；铅中毒：DeltaALA）效应标志---生化，生理，行为等方面。易感性标志---如暴露的化学物有关的代谢酶的多态性（亚硝胺类，CYP2E1;B(a)P,CYP1A1)。目的是发现和保护易感人群。。▲暴露标志：测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。内剂量标志（血铅），生物效应剂量标志（苯并比的DNA加合物）▲效应标志：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。▲易感标志：个体对外源化学物生物易感性的指标，筛选易感人群，保护高危人群。9靶器官---是外源化学物发挥主要毒性效应的器官。如甲基汞—脑，镉—肾，CCl4—肝。毒效应的强弱取决于毒物在靶器官的浓度，靶器官相同不代表毒性机制相同，但毒物蓄积的器官未必是靶器官。如铅蓄积于骨，但骨并非靶器官；DDT蓄积于脂肪组织，但不对脂肪组织产生毒作用。多种因素决定一个毒物的靶器官：△该器官的血液供应；△存在特殊的酶或生化途径；△器官的功能和在体内的解剖位置；△对特异性损伤的易感性；△对损伤的修复能力；△具有特殊的摄入系统；△代谢毒物的能力和活化／解毒系统平衡；△毒物与特殊的生物大分子结合等。10量反应、质反应、毒物剂量效应关系（详见课件、课本22）（必考）知识点：质反应体现的是有或无的关系；剂量效应关系反应的是各个机体的差异性。如果曲线为水平走势，说明群体差异性很大，如果曲线波动趋势明显，说明群体差异性小。量反应/效应：暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。此改变的程度用计量单位来表示。质反应/反应：指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般用百分率或比值表示。如死亡率，肿瘤发生率等。其观察结果以“有”或“无”“异常”或“正常”来表示。一般用百分率或比值来表示。剂效反应关系：反映化学物的毒效应性质；比较不同化学物毒性大小；反映各个体的机体易感性变异度；判断因果关系；安全性评价或危险性评价的依据。量反应与剂量效应关系、质反应与剂量效应关系二者的量-效曲线都有可能呈S型半对数图，但前者提示毒物的最大效能，后者反映群体对毒物反应的差异。（必考）量反应和剂量效应曲线：I.在游离器官/组织的量反应，因为游离器官缺乏多种整体干预机制；II在整体动物的量反应，受整体动物的神经和内分泌调节及转运机制的影响，一般呈现上升或下降的不同类型的曲线，呈双曲线型、直线型或S型曲线等多种形状。质反应和剂量反应曲线：非对称S型曲线，反应率在50%斜率最大，转换后可呈对称S性曲线及直线；直线转化后可计算多种参数：ED50（半数的有效剂量）、TD50（半数中毒剂量）、LD50（半数致死量）.11毒理学研究方法:体外实验；体内实验/整体动物试验（目前的标准方法）；人体观察；流行病学研究。12毒性参数：毒性上限参数：急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数毒性下限参数：观察到有害作用最低水平及最大无有害作用剂量。LD100---绝对致死剂量/浓度，引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量（mg/kg）/浓度，受个体间耐受性差异影响太大。LD50---半数致死剂量/浓度，一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度（LC50，气态或液态毒物），与毒性呈反比，较为稳定，较少受个体耐受程度差异的影响。LD01/MLD---最小致死剂量，一组受试实验动物中仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。LD0——最大非致死剂量/浓度，一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度LOAEL（lowestobservedadverseeffectlevel）观察到有害作用的最低水平，指引起某种可观察到的有害改变的最低剂量。NOAEL---未观察到有害作用水平，指未观察到有害作用（非损害作用）的最高剂量。NOAEL-LOAEL=一个剂量组LOEL，观察到作用的最低水平，某种作用（非有害作用如治疗作用）。NOEL，未观察到作用水平，任何作用（有害作用或非有害作用）阈值，外源化学物的一般毒性/器官毒性和致畸作用的剂量-反应关系是有阈值的；而遗传毒性致癌物和致突变物的剂量-反应关系通常被认为是无阈值的（零阈值）。有害效应的阈值介于NOAEL和LOAEL之间；非有害效应的阈值则介于NOEL和LOEL之间。ADI---每日容许摄入量。BMD---基准剂量法（绪论4.（3）指ED1、ED5或ED10的95%可信限下限值。）（课本P8）13急性毒作用带、慢性毒作用带（P31）毒作用带是化学毒作用特点的参数。急性毒作用带：急性毒作用带（Zac）---LD50/Limac，即半数致死剂量与急性阈剂量的比值。此值小，说明化学物质从产生轻微损伤到导致急性死亡的剂量效应窄；反之说明引起的急性毒性死亡的危险性小。慢性毒作用带(Zch)---Limac/Limch，急性阈剂量与慢性阈剂量的比值。此值大，说明从Lmac到Limch之间的剂量范围大，由轻微的慢性毒性实验到较为明显的急性毒性重度之间剂量范围宽，故发生慢性毒性的危险性大。反之，发生慢性毒性的危险性小。第三章外源化学物在体内的生