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毒理学第二章毒理学基本概念目的要求：掌握毒物、毒性和毒效应的基本概念和意义；掌握剂量、量反应与质反应、剂量－量反应关系与剂量－质反应关系的概念；熟悉剂量－反应关系曲线的形式和转换；掌握常见毒理学参数的概念和意义；熟悉安全限值的有关概念。重难点：毒性与毒效应的概念区别；损害作用与非损害作用的划分；剂量－效应关系与剂量－反应关系的概念和意义；LOAEL与NOAEL的概念和意义；外源化学物：在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。内源化学物：机体内已经存在的和代谢过程中形成的产物或中间产物。毒物：在一定条件下以较小剂量进入机体，能干扰正常生理功能或生化过程，引起暂时或永久性病理改变，甚至危及生命的物质（毒物无绝对）损害作用：指影响机体行为的生物学改变、病理损伤、功能紊乱，或者降低对外界环境的反应能力。选择性毒性：在一定条件下，毒物对机体毒作用具有一定选择性。一种毒物对某一种生物或组织有损害，而对其它生物或组织器官无毒性作用，这种毒物对生物体的毒性作用称为选择性毒性。受到损害的生物或组织器官称为靶生物或靶器官。选择毒性的原因：1、物种和细胞学差异2、不同生物或组织器官生物转化过程的差异3、不同组织器官对化学物亲和力的差异4、不同组织器官对化学物所致损害的修复能力的差异靶器官：进入人体的毒物或环境污染物，对机体各器官的毒作用并不相同，有的只对部分器官产生毒作用。靶器官不一定是效应器官。毒作用：指化学物本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并与组织大分子互相作用，对机体产生不良或有害的生物学改变，也就是毒性作用。毒性是化学物本身所固有的、不变的生物学性质，取决于物质的化学结构，毒性是无法改变的。毒效应是化学物毒性在某些条件下损害机体健康的表现，改变条件就可能影响毒效应。毒效应分类：1．速发性与迟发性作用2．局部与全身作用3．可逆与不可逆作用4．超敏反应5．高敏感性与高耐受性6．特异质反应毒效应谱：机体接触外源性化合物后，由于化学物的性质和剂量不同，引起机体的多种变化。表现为：机体对外源性化学物负荷增加——意义不明的生理生化变化——亚临床改变——临床中毒（三致作用）——死亡适应——易感性降低抗性-遗传学改变——主动选择耐受——获得抗性生物学标志：指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物或其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。分类：暴露生物学标志、效应生物学标志、易感生物学标志暴露特征包括：暴露途径、暴露期限、暴露频率机体接触外源化学物的途径为:经口（胃肠道）、吸入（呼吸道）、经皮肤吸收、各种注射途径首过消除：经口染毒时，化学物在胃肠道吸收后经由门静脉系统到达肝脏被代谢转化，再进入体循环，其代谢产物的毒性直接影响化学物对机体的损害能力。经静脉注射染毒时，化学物直接入血，吸收系数为1，即完全被吸收，通常表现出的毒性也最高。其它途径染毒，一般吸收系数都小于1，表现出的毒性也相对较低。效应：是量反应，表示暴露于一定剂量外源化学物后，引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。反应：是质反应，指暴露于某外源化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占的比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、患病率、肿瘤发生率等。剂量-效应关系：表示外源化学物的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系，即随着化学死亡临床中毒亚临床改变意义不明的生理生化改变外源性化学物在体内负荷增加对健康有影响对健康有潜在影响物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加。（如空气中的CO浓度增加，导致红细胞中碳氧血红蛋白含量随之升高。）剂量-反应关系：表示外源化学物的剂量与某个群体中质反应的发生率之间的关系，即随着化学物的剂量增加，出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。（如急性吸入毒性实验中，随着苯的浓度增高，各试验组的小鼠死亡率也相应增加。）(看懂，选择)强度：指相等效应时剂量的差别。效能：指效应的差别，以引起的最大效应（Emax）代表效能的高低。强度AB，CD效能A=B，CD毒物兴奋性剂量-反应关系：基本形式是U型反U型见于终点为生长情况，如重金属在低剂量条件下对植物生长状况的影响；存活情况，如γ射线在低剂量条件下对啮齿类动物寿命的影响。J型见于终点为发病率的研究，如突变、肿瘤和畸形。Hormesis的功能主要有：(1)尽快修复胁迫引起的损伤；(2)保护生物体在其后的胁迫中免受或少受伤害,即使是其后不再遭遇相同胁迫,也有利于生物体抵御环境中其他不利因素的影响。在低浓度的外源性因素作用造成轻微的损伤时，如(化学)兴奋效应机制被激活发挥作用，则机体很快恢复；但如果兴奋效应机制被抑制，则损伤进一步扩大、恶化，形成更大范围的损伤。半数致死剂量或浓度LD50orLC50：指化学物引起一组受试对象中半数成员出现死亡所需要的剂量或浓度，又称致死中量。（LD50或LC50是评价化学物急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物进行急性毒性分级的基础标准。化学物的急性毒性与LD50或LC50呈反比，即急性毒性越大，LD50或LC50的数值越小。）观察到作用的最低水平LOAEL：指在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种化学物引起机体出现某种作用（非有害作用，如治疗作用）的最低剂量或浓度。未观察到有害作用的水平NOAEL：与阈值的情况类似，损害作用能否检出主要与检测方法及样本大小有关。因此，使用未观察到有害作用的水平显得更为妥当。指在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。各种毒性参数和安全限值的剂量轴急性毒作用带：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50／Limac。Zac值小，说明化学物从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起急性中毒死亡的危险性小。慢性毒带作用：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch＝Limac／Limch。Zch值大，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，由轻微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间的剂量范围宽，发生发展过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。第三章化学毒物在体内的生物转运和生物转化内容：熟悉生物转化和转运过程机理与特点，外源化学物的吸收、分布和排泄的途径及特点；掌握Ⅰ相反应和Ⅱ相反应的概念、内容和意义，以及Ⅰ相反应和Ⅱ相反应之间的关系；掌握代谢活化的基本概念和意义；熟悉氧化、还原和水解反应的内容和意义；熟悉结合反应的类型和意义；了解毒物代谢酶的诱导和抑制，以及毒物代谢酶的多态性了解生物转化和转运的影响因素。重难点：1．化学物吸收、分布和排泄的主要途径、特点及影响因素；2．分布与再分布的概念及其毒理学意义；3．生物转化的类型及其毒理学意义；4．MFO的构成与生物转化的机理。ADME步骤（化学毒物处置）：吸收、分布、代谢、排泄化学毒物在胃肠道吸收的主要方式：简单扩散脂水分配系数:脂/水分配系数是当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。LD50NOAELchNOAELac人群“暴露量”估计值安全限值或VSD慢性毒作用范围急性毒作用范围暴露范围安全范围安全范围、暴露范围和毒作用带（范围）关系示意图影响气态物质吸收的因素：血气分配系数、水溶性、肺通气量、血流量等血/气分配系数:气态物质在血液中的浓度与在肺泡气中的浓度之比。影响肺吸收的因素器官或组织的血流量和对化学毒物的亲和力是影响化学毒物分布的最关键的因素。影响化学毒物分布的因素：1．与血浆蛋白结合2．特殊屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血－眼屏障、血－睾丸屏障3．贮存库进入血液的化学毒物在某些器官组织蓄积而浓度较高，如果化学毒物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库4．特殊的膜转运机制贮存库：（l）肝和肾作为贮存库（2）脂肪组织作为贮存库（3）骨骼组织作为贮存库（4）血浆蛋白作为贮存库化学毒物在体内的贮存具有两重意义：a)一方面对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒物的量；b)另一方面可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害。肠肝循环：化学毒物及其代谢物由胆汁进入肠道。一部分可随粪便排出，一部分由于肠液或细菌的酶催化，增加其脂溶性而被肠道重吸收，重新返回肝脏，形成肠肝循环。肝脏是生物转化作用的主要器官，在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均存在有关生物转化的酶类。Ⅰ相反应：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。包括：氧化反应、还原反应、水解反应化酶（MFO）：主要由三部分组成:–①血红素蛋白类（细胞色素P-450和细胞色素b5）、–②黄素蛋白类（NADPH-细胞色素P-450还原酶和NADH细胞色素b5还原酶）–③磷脂类。其中以细胞色素P-450最为重要。P-450的命名：1.用斜体词根CYP代表除小鼠之外所有物种的细胞色素P-450的基因和cDNA（小鼠用Cyp）2.词根后的阿拉伯数字代表基因族，3.大写英文字母代表基因亚族，4.字母后的阿拉伯数字代表基因亚族中的一个基因。•例如CYP1A1表示P-450的1基因族A亚族第1基因。Ⅱ相反应：指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应结合作用的主要类型：葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、谷胱甘肽结合、甲基化反应、乙酰化作用、氨基酸结合代谢活化：化学毒物经过代谢转化，大部分是毒性减低，但有的化学毒物却可使毒性增强，甚至产生致癌、致突变、致畸胎作用，又称为代谢活化。遗传多态性：在群体中出现了大于1%的多种等位基因形式。第五章毒作用影响因素毒效应：也称为毒作用，指外源化学物对机体健康引起的有害作用，即机体接触化学物后所致的各种生物学变化。毒作用响因素包括：化学物因素、机体因素、环境因素、化学物的联合作用同系物当碳原子数相同时，直链化合物毒性大于异构体，成环化合物毒性大于不成环化合物。联合作用：外源化学物对机体的毒作用一般都不是单一的，往往是几种化学物同时对机体产生毒作用。在几种化学物同时作用于机体的情况下，毒作用的情形将表现的极为复杂，并可影响它们原来的毒作用，把两种或两种以上的外源化学物对机体产生的毒性效应称为联合作用。相加作用：每一种化学物以相同的方式，相同的机制作用于相同的靶部位，仅仅它们的效力不同，它们对机体产生的毒效应等于各个化学物单独对机体所产生效应的算数总和，相加作用也称为简单的相似作用、简单的联合作用、剂量相加作用。独立作用：两种或两种以上化学物作用于机体，由于其各自作用的模式和作用的部位不同，所引发的生物学效应也不相互干扰，各化学物表现为各自的毒效应，独立作用也称为简单的独立作用、简单的不同作用、反应（效应）相加作用。协同作用：外源化学物对机体所产生的总的毒效应大于各个化学物单独对机体的毒效应的总和，即引起毒性增强，协同作用又称为增强作用、增效作用、相乘作用。加强作用：一种化学物对器官或系统没有毒性，但和另一种化学物同时或先后接触时，可使其毒效应增强。拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒效应低于各个化学物单独毒效应的总和。如果一种化学物对某系统或器官没有毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒效应降低，称为抑制作用。第六章外源化学物的一般毒性作用一般毒性作用：也称基础毒性作用，指外源性化学物在一定的剂量、一定的接触时间和一定的接触方式下对机体（实验动物和人类）产生综合毒效应的能力。可分为急性毒性、重复剂量毒性、亚慢性毒性和慢性毒性。特殊毒性作用：包括致突变、致癌、致畸，简称为“三致”。急性毒性：指机体（实验动物或人）一次接触或24小时内多次接触一定剂量外源化学物后在短期（最长到14天）所引起的机体的毒性效应（包括一般行为、外观改变、大体形态变化等），以及死亡效应。染毒方式：经呼吸道（静式、动式）、经消化道（灌胃、喂饲、胶囊）、经皮、注射（腹腔、肌内、皮下、静脉）染毒柜（静式吸入）：