EGFR突变的NSCLC治疗新进展

EGFR突变的晚期NSCLC治疗新进展非小细胞肺癌的驱动基因组成ShiYetal.JThoracOncol.2014Feb;9(2):154-62.EGFRmutationKRASmutationALKfusionROS-1fusionRETfusionHER-2mutationBRAFmutationOthersUSA/EuropeEastAsiaOthersEGFR驱动基因的发现开启了肺癌靶向治疗主要内容•EGFR-TKI的作用机制•EGFR突变的检测标本及方法•晚期EGFR突变NSCLC治疗及新进展•EGFR-TKI进展后治疗及耐药机制探讨•EGFR少见突变的治疗情况•EGFR基因位于7号染色体短臂12-14区，其由28个外显子组成•其酪氨酸激酶功能区由18-24外显子编码，检测发现EGFR基因突变90%发生在19-21外显子Sharmaetal.NatureReviewsCancer7,169–181EGFR突变EGFR-TKI的作用机制：•EuropeanJournalofCancer37(2001)S3–S8.LungCancer.2003Aug;41Suppl1:S29-42.•小分子EGFR-TKI抑制剂通过扩散进入肿瘤细胞后与ATP竞争性结合TK催化结合域的ATP结合位点，从而抑制TK的磷酸化，阻断受体下游信号的传导。EGFR突变的检测标本及方法：检测人群：•所有肺腺癌患者；肺鳞癌患者中不吸烟者、组织分型中伴有腺鳞癌类型经典检测标本：•原发部位组织（手术、微创）、转移部位肿瘤组织（胸水、淋巴结）•新型检测标本：肿瘤患者的血液,尿液常用检测方法：•直接测序法：直观且相对成本低；已知和未知突变序列；工作量大且敏感性低，易污染•突变扩增阻滞系统（ARMS）：检查已知突变，高效方便，费用略高•二代测序（NGS）：一次检测多种突变基因，快速，平均成本低，多用于体液检查2016年6月1日美国食品药品管理局（FDA）批准了第一个基于血液样本的基因检测技术十项随机研究奠定了EGFR-TKI一线治疗的地位研究N(EGFRm+)EGFR突变类型ORR(%)PFS(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other66.9vs23.011.0vs5.60.28ENSURE21719Del/L858R62.7vs33.611.0vs5.50.34CONVINCE29619Del/L858R64.8vs33.89.9vs7.30.67MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013,LuSetalASCO2015,ShiYKetalASCO2016IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者显著延长生活质量维持时间时间(月)吉非替尼(n=131)卡铂/紫杉醇(n=128)1.00.80.60.40.20.00481216242015.63.0P0.05ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.无恶化率CONVINCE研究：•III期、开放、随机、多中心临床研究–NCT01719536，中国18个研究中心–首要终点：PFS（RECIST1.1，独立评审）–次要终点：ORR、DCR、OS、QoL、安全性与耐受性–分层因素：突变类型、PS评分、吸烟状态、疾病分期•既往未经治疗的•组织病理证实的肺腺癌•19/21EGFR突变筛选669例n=296埃克替尼，125mg，Tidn=148，培美曲塞，500mg/m2，D1顺铂，75mg/m2，D1q21，4个周期n=137培美曲塞500mg/m2，D1维持PD或不可耐受的毒性RYuankaiShi.Abs9041ASCO2016.主要终点PFS：研究者评估，总体人群ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.0200400600800PFSLogrankP=0.0082埃克替尼(n=148)时间(天)化疗(n=137)1.000.750.500.250.00PFS9.9m7.3mPFS分层分析森林图ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.亚组患者数(%)性别男85(30)女200(70)吸烟状态吸烟62(22)不吸烟223(78)ECOG046(16)=0239(84)分期IIIB29(10)IV256(90)EGFR突变外显子19154(54)外显子21131(46)合计285(100)HR(95%CI)P交互P0.0880.82(0.42,1.60)0.5620.42(0.29,0.63)0.0010.6930.56(0.27,1.19)0.1300.62(0.43,0.88)0.0060.1030.77(0.34,1.74)0.5240.55(0.39,0.77)0.0010.7110.82(0.19,3.50)0.7890.59(0.42,0.81)0.0010.0770.43(0.27,0.69)0.0010.93(0.58,1.50)0.7670.67(0.49,0.90)0.0080.00.51.01.52.0埃克替尼组更佳对照组更佳安全性：总体安全性•埃克替尼组与化疗组相比，不良事件、3级以上不良事件级药物相关不良事件发生率均显著更低ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.不良事件，%埃克替尼N=148化疗N=137P值≥1次不良事件78.3894.160.001≥1次药物相关不良事件50.6889.050.001不良事件致停药12.8418.250.251≥1次3级以上不良事件8.1124.820.001≥1次3级以上药物相关不良事件4.0522.630.001≥1次严重不良事件10.146.570.295≥1次药物相关严重不良事件2.706.570.157研究结论：一线埃克替尼在EGFR敏感突变的肺腺癌中较顺铂加培美曲塞后培美曲塞维持化疗显著改善PFS，且耐受性良好CONVINCE研究小结：CONVINCE研究是埃克替尼首个针对EGFR突变一线患者开展的头对头比较的临床研究，也是中国患者入组例数量多的一线研究CONVINCE研究达到预先设定的终点PFS：埃克替尼VS化疗+维持:9.9mvs7.3m;HR0.67,p=0.008客观缓解率ORR：64.8%VS33.85%安全性：埃克替尼组显著低于化疗组，P0.001,埃克替尼组常见的不良反应为1、2度皮疹、腹泻等CONVINCE研究是唯一一个与化疗+维持对照研究。EGFR-TKI在一线EGFR突变患者中开展的8大研究中，仅有LUX-LUNG3应用培美曲塞联合铂类作为对照，其他研究都以传统的三代化疗药物为对照，但4个周期后没有进行培美曲塞单药维持。CONVINCE研究再次证明一线EGFR突变患者首选EGFR-TKI药物，不仅超越化疗，而且超越化疗+维持新的治疗策略。EGFR-TKI进展后治疗：57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆发进展:缓慢进展局部进展•疾病控制≥3个月•与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加•症状评分达到2•疾病控制≥6个月•与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加•症状评分达到1•疾病控制≥3个月•孤立性颅外进展或颅内进展•症状评分达到1YangJJ,etal.LungCancer2013;79(1):33-39.继续EGFR-TKI联合局部治疗OS延长4.0-10.9m缓慢进展的临床定义肿瘤负荷：•靶病灶：肿瘤体积增加不明显•非靶病灶：评分2•临床症状评分1临床症状分6项：•咳嗽、胸痛、咯血、气急、发热、转移病灶相关症状。•评分系统：0分，无症状1分，症状稳定2分，原有症状恶化或出现新症状YangJJ,etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.•疾病控制时间：•疾病控制时间≥6个月EGFRTKI治疗后缓慢进展：如何选择治疗方案？继续EGFR-TKI继续EGFR-TKI+化疗EGFR-TKI加量治疗RECIST标准进展后持续TKI治疗的理论基础Chaft,etal.ClinCancerRes2011主要终点：PFS1（至RESISTPD或死亡的时间）次要终点：PFS2（如RECIST后继续使用厄洛替尼，则为至终止厄洛替尼治疗的PD的时间）；OS；ORR/DCR；安全性•IV期或复发性NSCLC•19/21突变•排除T790M突变•ECOG0-2N=208厄洛替尼PD或不可耐受的毒性PD（RESIST1.1）厄洛替尼PFS1PFS2ASPIRATION研究：ASPIRATION研究：RECIST进展后继续TKI延长PFS93例患者PD后持续接受厄洛替尼治疗0.00.20.40.60.81.00102030时间(月)PFSPFS2：14.1个月PFS1：11.0个月K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223o•ASPIRATION研究证明RESISTPD后继续使用厄洛替尼可将PFS延长3.1个月，并且无新的安全性事件出现缓慢进展患者继续EGFR-TKI治疗延长生存缓慢进展患者：继续TKI治疗的OS化疗YangJJ,etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.缓慢进展患者总体生存好于快速进展一线EGFR-TKI治疗影像学进展后EGFR-TKI用于EGFR突变阳性突变晚期或复发NSCLC的观察研究•目的：评估EGFR+的NSCLC患者一线TKI治疗，根据RECIST标准判断PD后，临床上实际治疗模式•研究人群：一线EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变/复发NSCLC•主要终点：根据自RECIST判断PD后继续EGFR-TKI治疗至临床PD的时间EGFR突变的晚期NSCLC(N=511)无R-PD仍接受TKI治疗(E组，N=61，12%)因毒性等其他原因中止TKI(D组，N=64，13%)R-PD后持续TKI(C组，N=84，16%)R-PD但未C-PD时，中止TKI(B组，N=154，30%)同时出现R-PD/C-PD时中止TKI(A组，N=148，29%)R-PDEGFR-TKIR-PD但未出现临床恶化的患者中，35%(84/238)持续接受TKI治疗HosomiY,etal.2014ASCOAbstract8071.R-PD=RECIST-PD;C-PD=临床PD生存期开始TKI治疗后的中位时间(月)A(n=148)16.7B(n=154)24.4C(n=84)28.6D(n=64)15.9研究结论：•约35%的R-PD但未C-PD的患者持续TKI治疗，中位至C-PD或TKI中止时间为162天，其中40%的患者在R-PD后接受TKI治疗并且至少临床稳定6个月•TKI治疗中止后的“疾病反弹”率低于既往报告•初始TKI治疗直至临床进展(C组)患者的预后看来更好•1/3的患者再次接受EGFR