氨磺必利对分裂症患者QTc间期的影响

氨磺必利对分裂症患者QTc间期的影响杨和增、朱华琛、曾慧、齐立国深圳市康宁医院精神科、深圳市心理健康实验室,深圳518020【摘要】目的：探讨氨磺必利对QTc间期的影响。方法：选择2012年3月至2012年12月间收治的精神分裂症男性患者，给予氨磺必利治疗31例，利培酮治疗31例，氨磺必利分为低剂量组和高剂量组，测量患者的心电图QTc间期，进行对比分析。结果：QTc间期氨磺必利组治疗后较治疗前延长具有统计学意义，且氨磺必利组治疗后QTc间期大于利培酮组；氨磺必利高剂量组治疗后QTc间期的延长具有统计学意义。结论：氨磺必利对QTc间期影响不小，剂量大时容易出现QTc间期延长，需注意定期监测QTc间期。【关键词】QTc间期；氨磺必利；利培酮；精神分裂症TheclinicalobservationoftheQTcintervalamongschizophrenicinpatientstakingtheamisulprideYangHe-Zeng,ZhuHua-Chen,ZengHui,QiLi-Guo．ShenzhenKangningHospital,ShenzhenMentalHealthLaboratory,Shenzhen,518020【Abstract】Objective：Toinvestigateamisulpride'seffectoverQTcintervalamongschizophrenicinpatients.Methods:62administeredpatientswereramdomlydividedintotwogroups,takingamisulprideandtakingrisperidone.Todetectelectrocardiogrambeforetakingmedicineandatthefouthweek,andobserveQTc'schange.Results:TheQTcinterval'schangeinthepatientstakingamisulpridewashigherthantakingrisperidone.TheQTc'schangewashigherwhenincreasingdosagesinthepatientstakingamisulpride.Conclusions:TheQTcinterval'schangeinduedbyamisulpridewasn'tmild,stillrequiresclinicisttopaygreatattentiontoQTcinterval.【Keywords】QTcinterval;Amisulpride;Risperidone;Schizophrenia目前认为引起QTc间期延长继发的重要因素包括电解质紊乱和药物因素。而其中抗精神病药物是精神科能够引起QT间期延长的最常见因素，由于QTc间期的延长的副作用，增加了患者心源性猝死的风险[1]。氨磺必利由于较好的疗效近年来逐渐成为精神科的一线用药，但缺乏针对氨磺必利QTc间期延长值设计的对照研究。利培酮是目前临床上使用频繁的抗精神病药物。国外有研究表明利培酮对于QT间期影响较小[2-3]。因此本研究采用4周随机开放对照研究，比较氨磺必利和利培酮的具体延长值，给临床用药提供参考。1对象与方法1.1研究对象本研究从本院随机入组62例精神分裂症患者，均符合：①精神与行为障碍分类(ICD-10)关于分裂症的诊断标准；②年龄为18～60岁；③入组前身体健康，无躯体疾病，如心血管疾病、高血压、胃肠道疾病等；④入院前两周未服用过抗精神疾病药物及其他可影响心电图的药物，治疗过程中不联用其他抗精神病药物及其他可能延长QTc间期的药物如三环类抗抑郁药物、莫沙必利等；⑤服用药物治疗前心电图正常；⑥入组前无电解质紊乱；⑦排除对氨磺必利、利培酮过敏者；⑧并排除妊娠、计划妊娠或哺乳期的女性。⑨入组患者家属均签署知情同意书。共有62例患者符合以上标准。1.2研究方法将患者随机分为两组。氨磺必利组：给予口服氨磺必利，从0.2／d开始，1周内根据阴性症状或阳性症状及副作用加至400～1200(645.16±246.09)mg／d。睡眠不佳者加服氯硝西泮每晚1次，兴奋躁动患者可以联用氯硝西泮针剂肌注，有锥体外系反应者可用安坦；入组后如果有患者进食不好、腹泻、呕吐等患者给予补钾、补液。利培酮组：给予口服利培酮，从1mg／d开始，1周内加至4.0～6.0(4.84±0.78)mg／d。氨磺必利使用剂量≤0.4为低剂量组，使用剂量0.4而1.2的为高剂量组。在服药前、服药后4周，共进行2次上午静息时心电图检查及晨起时抽血查电解质，记录校正QT（QTc）间期及电解质。因QT间期随心率而变化，故用QTc间期，QTc=QT／R-R，R-R为两个R波间的长度。QTc间期范围以男性450ms为延长，女性470ms为延长。1.3统计学方法使用SPSS13.0录入数据建立数据库，计量资料符合正态分布的采用t检验。计数资料采用对非参数检验中的Х2检验，因n40，故采用Fish精确分析。2结果2.1一般资料分析入组病人共有62例患者，其中男31人，女31人，年龄l8～55(29.33±9.41)岁，病程1～62(28.61±13.82)个月。利培酮组31例，其中男性16例，女性15例，平均年龄(28.58±10.28)岁，氨磺必利组31例，其中男性14例，女性17例，平均年龄(30.50±9.01)岁；两组性别经Х2检验、年龄经t检验P0.05，差别无统计学意义。氨磺必利低剂量组有13例，其中男性6例，女性7例，平均年龄(25.91±9.09)岁；高剂量组有18例，其中男性10例，女性8例，平均年龄(30.36±8.78)岁；两组性别经Х2检验、年龄经t检验P0.05，差别无统计学意义。钾、钠、氯氨磺必利组治疗前分别为4.21±0.58mmol/l、131.12±5.63mmol/l、103.56±5.62mmol/l，治疗后分别为4.31±0.46mmol/l、132.12±5.48mmol/l、104.23±5.13mmol/l，利培酮组治疗前分别为4.10±0.49mmol/l、133.25±5.12mmol/l、105.32±4.57mmol/l，治疗后分别为4.23±0.51mmol/l、134.34±5.31mmol/l、104.98±5.01mmol/l，两组治疗前后及两组之间经t检验P0.05，差别无统计学意义。2.2治疗4周后心电图变化2.2.1治疗后心电图异常发生率治疗后心电图出现QTc间期延长的，氨磺必利组2例，利培酮组0例，QTc间期延长发生率两组经卡方检验，Х2值2.07，P值0.49，两组发生率差别不具有统计学差异。2.2.2QTc间期延长值QTc间期氨磺必利组治疗后较治疗前延长具有统计学意义，利培酮治疗后与治疗前延长无统计学意义，且氨磺必利组治疗后QTc间期大于利培酮组。详见表1。表1氨磺必利与利培酮治疗前后的QTc间期变化（单位：ms）QTc间期治疗前4周后QTc间期t值P值氨磺必利组399.10±19.60413.39±36.55*2.520.02利培酮组388.08±18.03392.58±14.97**1.190.25t值1.582.27P值0.130.032.2.3QTc间期与氨磺必利剂量的关系氨磺必利高剂量组治疗后QTc间期的延长具有统计学意义，而低剂量组治疗后的延长不具有统计学意义。详见表2。表2氨磺必利低剂量组与高剂量组治疗前后QTc间期变化（单位：ms）氨磺必利QTc间期治疗前4周后QTc间期t值P值低剂量组393.64±15.54401.36±20.62*1.290.25高剂量组402.10±21.28420.00±41.90*2.220.04t值1.341.20P值0.210.263讨论精神科住院患者的猝死报道不少，多与精神药物治疗有关。目前较多研究报道在精神病人猝死中以心源性猝死为主，且多认为与QT间期延长综合征相关[4-7]。抗精神药物由于α受体阻滞作用、奎尼丁样作用及使血钾、镁离子改变引起的心肌复极化障碍[8-9]，在心电图上表示为QT间期延长，可以被看作为致死性心律失常如尖端扭转型室速（TdP）和猝死的危险信号。抗精神病药物引起QTc间期延长的发生率，国外[10]Heckers等报道，甲硫达嗪为30％，齐哌西酮为21％，喹硫平为11％，而利培酮、奥氮平和氟哌啶醇仅4％，尚未有氨磺必利的发生率报道，目前多为氨磺必利引起QTc间期延长的案例分析报道[11-13]。国内研究[2,14]显示氨磺必利QTc间期延长的发生率为5.56%～5.88％，本研究发现患者使用氨磺必利时出现长QT间期综合征的比率本研究为6.45%，与国内差别不大。需要关注的是，本研究中有两例患者氨磺必利用至1.0-1.2时，出现QTc间期延长综合征，减为0.8后能恢复正常，可见大剂量氨磺必利引起的心电图改变为可逆性变化且无严重后遗症。国内也有研究[14]提示长QT间期综合征与氨磺必利的剂量高有关，减量后可以恢复正常，这与国内外相关研究[11-15]结果基本一致。并且国外研究[11-13]发现使用超剂量时容易出现TdP，目前本研究尚未有非常高剂量并出现严重心律失常的病例。提示较大量时，容易出现QTc间期延长的情况，需要及时复查心电图，及时减药。目前有[14,16]研究提示氨磺必利引起QTc间期延长的幅度小于利培酮。但本研究排除电解质紊乱及其他药物引起QTc间期延长的可能后，发现氨磺必利组治疗后的QTc间期大于治疗前，也明显大于利培酮组治疗后的QTc间期。表明氨磺必利能引起QTc间期延长，提示了氨磺必利对心血管系统副作用方面的安全性小于利培酮。关于抗精神病药物治疗后QTc间期的延长值研究中，HaddadPM[3]研究报道甲硫哒嗪为35.8ms，齐拉西酮为20.6ms，喹硫平为14.5ms，利培酮为10.0ms，奥氮平为6.4ms，氟哌啶醇为4.7ms。国内外仅有AgelinkMW[16]报道氨磺必利为-5.9ms，但该研究并没有说明氨磺必利治疗前后延长值的统计学意义。本研究氨磺必利的QTc间期平均延长值为14.30ms，与HaddadPM研究中喹硫平的QTc间期延长值相似。可以看出，本研究的QTc间期延长发生率与国内研究相似，而延长的幅度与国内外部分研究不同。分析原因：1、氨磺必利QTc间期延长与高剂量：各研究剂量可能存在差异，本研究氨磺必利剂量偏大，0.4-1.2，国内外研究较多使用在0.1-0.8；虽然氨磺必利因为不具备α肾上腺素能受体及抗胆碱能受体，对心脏的影响应该比较小，但由于剂量较大时，仍可以出现心脏的传导阻滞，从而出现QTc间期延长，过量时可以出现显著的QTc间期延长导致出现TdP而致死[11-13,17]；2、由于代谢的差异造成患者体内的血药浓度的不同，引起QTc间期的延长不同；2、另外延长值不同，跟测量方法不同也有很大相关[18]。总之，氨磺必利对QTc间期影响不小，剂量大时容易出现QTc间期延长，使用期间需注意定期监测心电图，特别是QTc间期，如果同时有QTc间期延长及心动过缓，应警惕TdP的发生，及时调整用药从而防止猝死的发生。参考文献：[1]RayWA,ChungCP,MurrayKT,eatl.Atypicalantipsychoticdrugsandtheriskofsuddencardiacdeath[J].NEnglJMed,2009,360(3):225–235.[2]刘林晶,刘家洪,唐伟,等.氨磺必利与利培酮治疗首发精神分裂症疗效和安全性对照研究[J].中国神经精神疾病杂志,2012,38(4):249-252.[3]HaddadPM,AndersonIM,Antipsychotic-RelatedQTcProlongation,TorsadedePointesandSuddenDeath[J].Drugs,2002,62(11):1649-16