江泽飞教授乳腺癌骨转移进展

乳腺癌骨转移/骨健康治疗新进展1乳腺癌骨转移概述乳腺癌骨转移发生率为65%～75%。乳腺癌远处转移首发症状为骨转移占27%～50%骨痛、骨损伤、骨相关事件（SREs）及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症骨相关事件包括（SREs)1-3：病理性骨折（椎体骨折、非椎体骨折）脊髓压迫骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫)骨手术高钙血症1.ColemanRE.CancerTreatRev.2001Jun;27(3):165-76.2.JohnR.Johnson,GrantWilliams,etal.JClinOncol21:1404-1411.3.KinnaneN.EurJOncolNurs.2007;11Suppl2:S28-31.Epub2007Sep4.骨转移的诊断方法骨转移初筛诊断方法：骨放射性核素扫描（ECT）推荐用于出现骨疼痛、骨折、AKP升高、或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛诊断检查乳腺癌分期＞T3N1M0患者常规检查复发转移乳腺癌患者的常规检查骨转移的影像学确诊检查方法：骨X线/CT/MRI骨活检：必要时可获病理诊断PET-CT和骨代谢生化指标目前不能成为常规诊断方法乳腺癌骨转移的临床表现多发溶骨性病变常见乳癌骨转移特点：骨转移疼痛严重影响QOL，但骨转移本身一般不直接威胁生命；有效治疗手段多，未合并内脏转移的生存期相对较长治疗目标1.预防和治疗骨相关事件（SREs）2.缓解疼痛3.恢复功能，改善生活质量4.控制肿瘤进展，延长生存期治疗方法化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等双膦酸盐治疗手术治疗放射治疗镇痛和其他支持治疗双膦酸盐临床应用及研究:时间表高钙血症骨痛预防SRE无疾病进展?总生存?CTIBL肿瘤骨转移辅助治疗DFS/OS?20102005199519857SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存双膦酸盐临床应用及研究:时间表高钙血症骨痛预防SRE无疾病进展?总生存?CTIBL肿瘤骨转移辅助治疗DFS/OS?20102005199519858SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存骨转移恶性循环肿瘤细胞破骨细胞12231.肿瘤细胞释放细胞因子激活破骨细胞活性3.骨病灶释放生长因子促进肿瘤细胞生长2.破骨细胞溶解骨质双膦酸盐缩写:BMP,骨形态发生蛋白;IGF-1,i胰岛素样生长因子1;TGF-β,转化生长因子-β.DatafromColemanR.ClinBreastCancer.2007;7(suppl1):S29-S35;KingsleyLA,etal.MolCancerTher.2007;6(10):2609-2617;WinterMC,etal.CancerTreatRev.2008;34(5):453-475.双膦酸盐可以用于治疗乳腺癌的骨转移SREs相关并发症氯屈膦酸（口服）1,600mg(Kristensen)31%(Paterson)17%(Tubiana-Hulin)8%P值风险降低00.20.40.60.811.21.41.61.82唑来膦酸4mg41%.001(Kohno2005).59帕米膦酸90mg23%.001(Arediastudy18&19).77伊班膦酸6mg18%.004(Body2003).82伊班膦酸50mg14%.08(Body2004).86.69.83.92.03总(95%CI)21%.001PavlakisN,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;4:1-38.尽早使用双膦酸盐,预防SREs疗效更好CostaL,etal.Presentedat:31stAnnualEuropeanSocietyforMedicalOncology,2006.Abstract178P.PatientswithanSRE,%51%51%基线有骨痛症状发生SRE患者,%2237%基线无骨痛症状0510152025303540唑来膦酸帕米膦酸22%P=0.097风险降低研究扩展期(13–25月)相对风险有利于唑来膦酸有利于帕米膦酸00.20.40.60.811.21.41.61.82.026P值0.59141%.0250.79920%总体25个月随访长期治疗双膦酸盐使乳腺癌患者持续获益•在第二年治疗期间，患者发生SRE风险仍然低于帕米膦酸**Andersen-Gill多事件分析ZhengM,etal.Presentedat:PrimaryTherapyofEarlyBreastCancer9thInternationalConference;January26-29,2005;Abstract104.应用双膦酸盐过程中再次发生SREs,临床实践中不应停用双膦酸盐，应该继续用药,以预防下次SREs的发生。风险降低相对风险有利于唑来膦酸有利于帕米膦酸00.20.40.60.811.21.41.61.82P值所有SRE.0150.71129%.0450.69031%除了首次SRE•唑来膦酸比帕米膦酸减少1/3的第二次SRE风险**Andersen-Gill多事件分析AdaptedfromZhengM,etal.Presentedat:PrimaryTherapyofEarlyBreastCancer9thInternationalConference;January26-29,2005;Abstract104.中国乳腺癌专家共识对于双膦酸盐用药时间的推荐双膦酸盐用于乳腺癌患者治疗和预防SREs的临床研究中，各临床试验中位用药时间为6~18个月，已有用药2年以上的安全性数据，因此临床实践中推荐用药时间可达2年并应该根据患者的获益情况主张合理的长期用药，有时可能成为晚期骨转移患者唯一保留的全身用药江泽飞等,乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2010版)双膦酸盐临床应用及研究:时间表高钙血症骨痛预防SRE无疾病进展?总生存?CTIBL肿瘤骨转移辅助治疗DFS/OS?201020051995198515SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存16肿瘤治疗加速骨质丢失正常男性1绝经早期女性1绝经晚期女性1接受AI治疗的绝经后女性2雄激素去势治疗（ADT）4AI治疗+GnRH激动剂5化疗引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植31.OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.双膦酸盐预防内分泌治疗引起的骨丢失a患者接受黄体生成素释放激素激动剂+他莫西芬或者阿那曲唑.缩写:ANA,阿那曲唑;IBAN,伊班膦酸;LET,来曲唑;RIS,利塞膦酸.1.GnantM,etal.LancetOncol.2008;9(9):840-849;2.BrufskyAM,etal.ClinBreastCancer.2009;9(2):77-85;3.EidtmannH,etal.AnnOncol.Epub2010;4.LlombartA,etal.Presentedat:ASCOBreastCancerSymposium2009.Abstract213;5.VanPoznakC,etal.JClinOncol.2010;28(6):967-975;6.LesterJE,etal.ClinCancerRes.2008;14(19):6336-6342研究患者数患者人群治疗腰椎骨密度↑ABCSG-121(骨研究)404绝经前妇女,ER+乳腺癌LHRH激动剂±ZOL×3年a(4mg每6月,IV)60月分析:Δ4%vs非ZOL(P=.02)Z-/ZO-/E-ZO-FAST2-42,194绝经后妇女,HR+乳腺癌LET±ZOL×5年(4mg每6月,IV)36月分析:Δ9%vs延迟ZOL(P.0001)SABRE5234绝经后妇女,HR+乳腺癌ANA±RIS×2年(35mg每周,PO)24月分析:Δ4%vs安慰剂(P.0001)ARIBON650绝经后妇女,ER+乳腺癌ANA±IBAN×2年(150mg每月,PO)24月分析:Δ6%vs安慰剂(P.01)1718唑来膦酸预防接受辅助化疗的绝经前早期乳腺癌患者的骨质丢失(韩国癌症研究组KCSG-BR06-01)•方法–III期，开放的，多中心研究–N=112，术后接受化疗（AC-T）的绝经前乳腺癌患者–随机选择ZOL4mgZOLIVq6mo(2个疗程)或观察–骨密度(BMD)检测：基线，6，12个月；骨标记物检测：化疗前,3,6,12个月•结果–所有患者在化疗1年后闭经–12个月时腰椎BMD自基线的百分比变化:•6个月:+0.5%ZOLvs-3.1%Obs(P0.001)•12个月:-1.1%ZOLvs-7.5%Obs(P0.001)–骨标记物（uNTX,sCTX,BALP,PINP）:ZOL组自基线变化水平低于观察组(每个指标比较P0.001)•结论–对于绝经前早期乳腺癌患者，在辅助化疗的第1年中，间隔6个月给予2次ZOL4mg静脉注射能有效预防化疗引起的骨质丢失KimJEetal.BreastCancerResTreat.2010Oct5.[Epubaheadofprint]T-score≥–2.0,无危险因素每隔1-2年监控风险和骨密度*补充钙和维生素D*BMD下降≥5%就需要唑来膦酸治疗(4mg/6个月).使用3个部位最低的T值T-值–2.0唑来膦酸(4mg/6个月)补充钙和维生素D每隔2年监测骨密度•口服双膦酸盐还未有相关数据•四个临床研究显示唑来膦酸可预防AIBL以下任2项危险因素:•T-值–1.5•年龄65岁•低体重指数(20kg/m2)•髋骨骨折家族史•50岁后个人有脆弱性骨折史•口服皮质类固醇素6个月•吸烟(当前或既往)CTIBL的预防实践指导HadjiP,etal.AnnOnc2008;19(8):1407-1416.2010年中国专家共识推荐双膦酸盐治疗骨质疏松的用法与治疗骨转移的用法不同，可以每3-6个月使用一次，并且要根据治疗后BMD评分的改变调整用药专家组意见可考虑使用唑来膦酸预防乳腺癌内分泌治疗引起的骨丢失江泽飞等,乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2010版)双膦酸盐临床应用及研究:时间表高钙血症骨痛预防SRE无疾病进展?总生存?CTIBL肿瘤骨转移辅助治疗DFS/OS?201020051995198521SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存唑来膦酸与其他含氮双膦酸盐(NBPs)的作用机制•NBPs抑制FPP合成酶,从而阻断小分子信号蛋白的异戊二烯化，影响细胞功能和存活•IPP的不断蓄积导致ATP类似物Apppi大量生成，从而诱导细胞凋亡•IPP也可以刺激Vγ9Vδ2T细胞的增殖1GreenJR.Oncologist.2004;9(suppl4):3-13.2YuasaT,etal.CurrMedChem.2007;14(20):2126-2135.羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)甲羟戊酸牻牛儿〔基〕焦磷酸+焦磷酸异戊烯酯(IPP)焦磷酸法呢酯(FPP)牻牛儿基焦磷酸(GGPP)FPP合成酶GGPP合成酶RasRhoIPPStephenPaget1855–1926“当许多研究者热衷于