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补肾中药作用机制的研究进展学生：柯清华指导老师：张晓燕郧阳医学院药检学院药学系【摘要】中医认为肾为“先天之本”，是腑藏阴阳之本、生命之源，因此肾阳虚证具有非常强的系统联属性。目前中药治疗肾阳虚证还是中医主流的治疗手段。许多学者进行了中药对肾虚证治疗的作用机制的究，主要从调节神经内分泌，调节免疫，调节生殖机能，抗疲劳，抗衰老，治疗骨质疏松等方面入手，为现代科学技术研究中医药基础理论提供了有益的尝试。【关键词】肾阳虚证；补肾中药；作用机制肾为“先天之本”，是腑藏阴阳之本、生命之源。中医的肾具有非常强的系统联属性，如：“在体合骨，其华在发，在志为恐，在液为唾,开窍于耳及前后二阴；主水，藏精。主生殖、生长、发育。主纳气。主骨，生髓充脑”。因此，肾藏精不足，会出现精神疲惫、腰膝酸软、性功能失常、发育不良、不孕不育、须发早白或枯槁、脱发等现象；肾主水液代谢失常，可出现面浮肢肿、夜尿清长、排尿无力等现象；肾主纳气功能减退，可能出现动则气喘、呼吸困难等症状；肾主骨生髓功能减退可出现腰酸骨软、行动迟缓、骨质疏松、牙齿动摇、脱落；脑为髓海，肾生髓充脑功能下降，可出现头晕、健忘、反应迟钝等病症；肾精不能充于两耳，耳所失养，则可出现耳鸣、耳聋等症状。针对肾虚的治疗西医只能针对肾虚出现的具体的病理变化给予对证治疗，结果是治标不治本。中医早在《黄帝内经》时期，对于肾虚治法已有了比较明确的认识。汉代著名医家张仲景对于补肾的方法、方剂药物等都有了系统的认识和发展，尤其是肾气丸的创制，为后世补肾法的发展奠定了基础。随着现代医学的发展和医学实践的不断深入，补肾法的研究也逐步得到完善。有人尝试应用了同位素、电镜、激光、免疫、基因芯片和蛋白质组等现代的研究手段或技术，从组织细胞水平到分子水平，从宏观到微观各方面对中药补肾的机理进行探索。本文就现代研究补肾中药的作用机制的几个方面综述如下：1．补肾中药调节神经内分泌中医认为“肾为先天之本，五脏之阳气，非此不能发”提示中医的机体调控中心在肾。刘天成等用氢化考的松造模，探讨右归丸对氢化考的松模型肾阳虚动物的影响，证实了右归丸可以提高血清睾酮水平，从而影响下丘脑-垂体-性腺轴，改善阳虚症状[1]；张舒等用肾气汤对治疗原发性甲状腺功能减退症，在服用肾气汤后，甲状腺激素（TH）、总胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）都有明显改善[2]。李小英对模型小鼠服用保骨康方组后，明显降低模型小鼠转化生长因子-ß1（TCF-β1）的表达，进而促进甲状腺激素的分泌[3]；辛明慰等[4]研究发现通过补肾调冲法明显降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生，机理和激活卵泡微环境中血管内皮生长因子（VEGF），雌二醇（E2）活性有关；张家庆等[5]在对滋阴助阳药的研究中得出结论，滋阴药能降低“高甲”大鼠模型血清甲状腺激素水平，同时降低肝细胞核已升高的甲状腺激素受体（T3R）的最大结合量。助阳药能升高“低甲”大鼠模型血清中甲状腺激素水平，降低肝细胞中T3R的最大结合量。蒋淑君等[6]以下丘脑-垂体-肾上腺皮质为一个传导系统，研究发现山茱萸可以使肾阳虚大鼠下丘脑CaMmRNA的表达量减少,促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）分泌增多,并增加肾上腺皮质激素的分泌。2．补肾中药调节机体免疫功能肾主藏精，主持人体一身之元气，人体正气盛抗病能力就强。蔡定芳等[7]用皮质酮造成大鼠细胞免疫抑制模型，观察右归饮的调节作用。结果模型大鼠免症功能明显抑制，右归饮治疗可以有效拮抗氢化可的松（CORT）对细胞免疫的抑制，体内和体外试验均可见大鼠淋巴细胞（LY）增殖反应加强，自然杀伤细胞毒性（NKCC）活性提高，白细胞介素-2（IL-2）和干扰素-6（IFN-α）水平提高。施秀青等[8]用补肾益髓法治疗慢性再生障碍性贫血症，该法可以升高患者外周血的HGB，调节白细胞调控因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-3（IL-3）水平，进而调节免疫紊乱。3．补肾中药调节机体生殖功能“人始生，先成精”，而肾藏精，故肾为先天之本。赵瑞等[9]通过补肾宁对肾阳虚大鼠补肾促排卵实验研究，证实补肾宁改善模型大鼠垂体、肾上腺、子宫及卵巢的光镜组织学形态及垂体、肾上腺超微结构，增强模型大鼠下丘脑、卵巢、子宫的ER水平的表达强度，促进卵泡的发育与排出，恢复卵巢的功能，整体作用优于克罗米芬。张艳萍等[10]用补肾调冲法可明显提高多囊卵巢综合征（PCOS）患者卵细胞、胚胎质量和体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的临床妊娠率，恢复PCOS模型大鼠动情周期，改善PCOS模型大鼠卵巢组织学变化。黄玉琴等[11]证实用补肾安胎方可以使子宫内膜血管增加，基质退化有序进行，促进胚泡有序着床。4．补肾中药抵抗运动性疲劳肾藏精，主骨生髓是体力产生的原动力。医经有“劳而致虚，劳则气耗，或先伤其气，气伤必及精，久之导致肾虚”的记载。现代医学研究提示，中医所述之肾精与雄激素有着密切关系，雄激素水平与体能高低有关。若肾精不足，则雄激素分泌减少，体能降低。补肾能促进雄激素的分泌，提高机体的运动能力。宋刚等[12]结合医学和运动学发现，补肾益元方能使男运动员的血睾酮增高、血皮质醇下降和血红蛋白水平上升，从而缓解在训运动员疲劳相关症状。吴春燕研究益气补肾中药对运动员免疫功能和内分泌的影响时，也证实提高血睾酮的含量可以增加运动员的耐力[13]。陈巍设计三种中药复方组研究其抗疲劳功效时发现，三组服用补肾中药的小鼠血清辜酮水平高于空白对照组，说明补肾中药可以通过提高血清睾酮水平达到抗疲劳的功效[14]。5．补肾中药延缓机体衰老中医有“健脾益肾和调理气血，达到补肾以滋先天，补脾以壮后天，令脾肾强健，气血丰盈，庶可寿永”的说法。由此可见，衰老与脾肾的关系密切。大量药理学实验表明，补肾方药可降低自由基水平，降低组织脂褐素含量，调节中枢神经功能达到抗衰老的目的。董美仙[15]证明不同剂量的龟鹿二仙膏均可明显提高小鼠和大鼠线粒体超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽还原酶（GSH）、过氧化氢酶（CAT）等指标的活性水平，并使丙二醛（MDA）含量显著降低，从而提高了机体的自由基清除能力，改善自由基损伤所引发的机体血粘度升高，红细胞变形能力的下降等血液动力学状态而起到抗衰老作用。也有研究证实复方淫羊藿口服液通过提高血清SOD和GSH的活性，增强对自由基的清除能力，达到抗衰老的功效[16]。孙琳琳等[17]用左归丸治疗D-半乳糖造模的衰老大鼠，治疗各剂量组一般状态都有所改善，血清抗氧化能力（T-AOC）、肝组织过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧物酶（GSH-PX）以及肝、脑组织SOD活力表现出不同程度的升高，肝、脑组织MDA和血清、肝组织H202含量表现出不同程度的降低，并且血清抑制超氧阴离子自由基和氢自由基的能力亦表现出不同程度的增强，同时肝、脑细胞膜Na+-k+-ATPase及Ca+--Ma+-ATPase活性表现出不同程度提高，肝组织和脑海马区B细胞淋巴瘤（Bcl-2）蛋白表达上调而P16、BaX和半胱氨酸天冬酶-3（Caspase-3）蛋白表达下调，脑组织海马CAI区神经元细胞超微结构的损伤程度减轻，且脂褐素沉积减少。用同样的造模方法，李永超[18]用肉苁蓉等组成的方剂证实可以抑制大鼠海马组织和肾脏组织的凋亡，提高血清T-AOC含量，降低血清8-羟基脱氧鸟苷含量，发挥全面得抗衰老效应；也有实验研究表明[19]，何首乌可以通过提高SOD、GSH-PX活力和T-AOC，降低TC、TG、MDA含量，升高HDL-C含量；血脂代谢紊乱是早衰的一个重要信号，郭娜[20]等通过对卵巢早衰大鼠血脂变化的实验表明，养血补肾方能有效地降低大鼠卵巢TC、TG和LDL-C的含量，提高HDL-C的含量，治疗早衰的脂代谢紊乱。6．补肾中药治疗骨质疏松骨质疏松症属中医“骨痿”、“骨痹”范畴，骨的生长和重建与肾密切相关，肾虚则是骨质生成不足的重要依据。《医经精义》指出“髓者肾精所生，精足则髓充，髓充者则骨强”。转化生长因子-p(TGF-p)是骨中含量最多的一种生长因子，主要由成骨细胞合成，并以自分泌、旁分泌的形式对成骨细胞的复制、破骨细胞的发育成熟和基质的合成起着双相调节作用，被认为是骨吸收和形成相偶联的因子[21]。蒋跃绒研究补肾壮骨胶囊时证实：补肾壮骨胶囊促进成骨细胞TGF-βl表达，调节骨局部微环境生长因子水平，抑制成骨细胞Caspase-3表达，增加成骨细胞数量及活性，增加骨矿物含量，改善骨组织微结构[22]；施文博[23]发现补肾壮骨方能有效提高骨质疏松大鼠腰椎、股骨的骨密度，降低其血碱性磷酸酶代偿性升高，灰重、骨钙、骨磷降低也具有明显的改善作用；杨晓莉[24]研究中药更年春对破骨细胞的作用及对骨代谢相关基因表达中发现，更年春能通过抑制OC的形成和分化，抑制破骨细胞(OC)的骨吸收活性，促进OC发生凋亡。可能与调控骨保护素(OPG)和M-落刺激因子(M-GSF)表达和护骨素配体(RANKL)/OPG值相关，从而发挥抗骨质疏松的作用。任路[25]研究发纳米钙补肾中药可能通过调控钙结合蛋白钙结合蛋白-D9k（CaBP-D9k）、维生素1,25(OH)2D3受体mRNA和蛋白表达，影响肠钙吸收以及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和通路中细胞外调节蛋白激酶（ERK）通路的信号转导，进而起到防治大鼠肾虚骨质疏松症的作用。黄少慧[26]使用real-timePCR、western-blot等技术研究发现骨灵片可能通过p38MAPK信号通路，增加成骨细胞（OB）的细胞增值率和矿化结节数，促进OPG的基因表达，下调RANKL基因表达水平，提高OPG/RANKL比值，从而促进OB分化、成熟，促进骨形成功能。此外，也有研究说明补肾中药可以通过增加血管内皮舒化因子，减少血管内皮收缩因子内皮素（ET）和血栓素花生四稀酸（TXA2），治疗自发性高血压（SHR）血管内皮功能障碍，达到补肾的作用[27]。随着现代的研究手段或技术的运用，对补肾中药的作用机制的研究也越来越透彻。中医药补肾的特色在于全身调整，通过多途径、多层次、多靶点的综合药理作用而实现的。也正因为这样才能体现中医学整体观思想，才能真正提高临床疗效。鉴于肾虚的慢性经过和机理复杂等特点，中医在防治中具有不可替代的优势，值得进一步挖掘。参考文献[1]刘天成,崔撼难.右归丸对肾阳虚大鼠下丘脑-垂体-性腺轴影响的实验研究[J].吉林中医药,2007，27（4）:56-57.[2]张舒.温补肾阳法治疗原发性甲状腺功能减退症肾阳亏虚症的临床研究[D]:[硕士学位论文].南京中医药大学，2006.[3]李小英.补肾健脾活血法对去卵巢骨质疏松症大鼠甲状腺TCF-B1的调控机制[D]:[硕士学位论文].辽宁中医药大学,2004.[4]辛明慰.补肾调冲法干预IVF患者卵泡液VEGF水平及与OHSS发生的相关性研究[D]:[硕士学位论文].山东中医药大学,2004.[5]张家庆，赵明.滋阴助阳药对高甲低甲大鼠模型肝细胞核甲状腺激素受体的影响[J].中西医结合杂志,1991，12(2)：105-106.[6]蒋淑君,孙建荣,王涛,等.山茱萸提取物对肾阳虚大鼠下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的影响[J].滨州医学院学报,2008，31(3)：179-181.[7]蔓重董,沈尹,张玲娟,等.右归饮对皮质酮大鼠细胞免疫及细胞因子的影响[J].中国免疫学杂志，1995，11(4):248-251.[8]施青秀.观察补肾益髓法治疗骨髓增生异常综合征-RA的临床观察及对患者外周血造血调控因子TNF-α、IL-3的调控作用的研究[D]:[硕士学位论文].山东中医药大学,2005.[9]赵瑞.补肾宁对肾阳虚模型大鼠补肾促排卵的实验研究[D]:[硕士学位论文].黑龙江中医药大学,2006.[10]张艳萍.补肾中药对囊卵巢综合征卵泡抑素的影响和机理探讨[D]:[硕士学位论文].山东中医药大学,2005.[11]黄玉琴.补肾安胎方对胚胎着床障碍的改善作用[D]:[硕士学位论文].华中科技大学.2004.[12]宋刚.补肾益元方提高划船运动员抗疲劳能力及其作用机制的研究[D]