湖南省医药学校教案

1湖南省医药学校药物化学基础教案教研组长签名：年月日教师签名：叶云华年月日班级课时2学时日期授课方式讲授课题（第几章第几节课题名称）：第六章循环系统用药第一节β-受体阻滞剂第二节钙通道阻滞剂教学目的（知识教学和思想教育）：1.掌握β-受体阻滞剂的分类，普奈洛尔的结构、命名、理化性质、合成；2.掌握二氢吡啶类钙通道阻滞剂的基本结构，硝苯地平的结构、命名、理化性质；3.熟悉β-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂的临床应用；4.了解β-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂的最新进展。重点和难点：重点：β-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂的作用机制，代表药物的结构、命名、性质、合成难点：β-受体阻滞剂的不同类型的作用特点教具：板书结合PPT教学过程（教学环节、方法和时间分配）：循环系统用药介绍(10min)心血管活动的调节作用靶点特点按药效分类按作用机制分类按药效和作用机制分类第一节β-受体阻滞剂器官可同时存在不同β-受体亚型β-受体阻滞剂分类一、非选择性β-受体阻滞剂(15min)发现过程结构改造得超短效药物结构改造得长效药物（降压药）非选择性β受体阻滞剂的缺点二、选择性β1受体阻滞剂(10min)三、非典型受体阻滞剂(10min)拉贝洛尔结构特点拉贝洛尔光活体与药理作用四、β-受体阻滞剂的构效关系(5min)2五、盐酸普萘洛尔?PropranololHydrochloride(10min)理化性质体内代谢合成方法（结构剖析）合成路线钙通道阻滞剂什么是离子通道？(10min)离子通道（IonChannel)的生物学特性离子通道示意图离子通道的种类及其研究现状钙离子与钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂类药物的分类一、硝苯地平（nifedipine(15min)化学名理化性质体内代谢合成结构修饰二氢吡啶类药物立体结构二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系二氢吡啶类药物的研究方向进展：(5min)激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物光学异构体的作用不同二、盐酸地尔硫卓DiltiazemHydrochloride(10min)结构特点化学命名小结(5min)讲授内容第一节β-受体阻滞剂β-adrenergicblockagents本类药物可竞争性地与β受体结合而产生拮抗神经递质或β激动剂效应，主要包括对心脏的兴奋作用盒对支气管及血管平滑肌的舒张作用等。可使心率减慢、心肌收缩力减弱、心输出量减少、心肌耗氧下降，还能延缓心房和房室结的传导。临床上主要用于治疗心率失常，缓解心绞痛以及降低血压等，是一类应用较广泛的心血管疾病治疗药。β受体可分为β1和β2两种亚型，前者主要分布在心脏，后者主要分布于支气管和血管平滑肌。各种不同的β受体阻断药对这两种受体亚型的亲和力不同。β受体阻断剂一般分为三种类型：1、非特异性阻断剂：该类药物对β1、β2受体无选择性，在同一剂量时对β1和β2受体产生相似幅度的阻断作用，故又称为β受体阻断剂。在治疗心血管疾病时，因同时阻断β2受体可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。2、β1受体阻断剂：该类药对心脏的β1受体具高选择性，对外周受体阻断作用较弱。3、β2受体阻断剂：能选3择性地阻断支气管或平滑肌的β2受体，对心脏β1受体作用较弱，对高血压患者不产生降压作用。β受体阻断剂绝大多数都具有β受体激动剂异丙肾上腺素分子的基本骨架。按其化学结构可分为苯乙醇胺类（phenelethanolamines）和芳氧丙醇胺类（aryloxypropanolamines）两种类型。β受体阻断剂的发展概述β受体阻断剂最初是从异丙肾上腺素的结构改造中发现的：当其儿茶酚结构中的二个酚羟基被二个氯原子取代时得到了第一个β受体阻断剂二氯特诺（dichloroisoproterenal，简称DCI，7-38），在高浓度时能阻断拟肾上腺素药引起的心脏兴奋和周围血管扩张，而不影响其血管收缩作用，但因DCI仍有较强的内源性拟交感活性而未被应用于临床。当苯环用萘环替代后的丙萘洛尔（pronethaol，7-39），几乎没有内源性拟交感作用，然而却有中枢神经系统的副作用及致癌作用，亦未被临床应用。在进一步研究的基础上，发现了索他洛尔（sotalol，7-40）、拉贝洛尔（labetalol，7-41）等具有苯乙醇胺基本结构的β受体阻断药索他洛尔是异丙肾上腺素苯环4-位被甲基磺酰基取代的同类物。尽管其对β受体阻断作用不强，但因其口服吸收迅速、完全，生物利用度较高，毒性小而被临床用于治疗心律失常。拉贝洛尔不仅阻断β受体，同时阻断a1受体，临床上多用于治疗中度或重症高血压病，具有起效快、疗效好的特点。在对丙萘洛尔进行结构修饰时发现了一系列芳氧丙醇胺类β受体阻断药。其结构特点为取代基连接在萘环的C1位上，并且在萘环与β-碳原子之间导入了-OCH2-基团。这类药物中有许多无拟交感活性，其β受体阻断作用比苯乙醇胺类强，对β1受体有较高的选择性。临床上常用的芳氧丙醇胺类β受体阻断药见表1。表1临床常见的芳氧丙醇类β受体阻断药名称RR’拟交感活性心脏选择性4普萘洛尔propranolol-CH(CH3)2--噻吗洛尔*timolol-CH(CH3)2--纳多洛尔*nadolol-C(CH3)3--左布诺洛尔Levobunolol-C(CH3)3--吲哚洛尔Pindolol-CH(CH3)2+-氧烯洛尔Oxprenalol-C(CH3)3+美替洛尔Metipranolol-C(CH3)3--喷布洛尔Penbutolol-C(CH3)3+-美托洛尔Metoprolol-CH(CH3)2-+阿替洛尔Atenolol-CH(CH3)2-+5比索洛尔Bisoprolol-CH(CH3)2-+醋丁洛尔Acebutolol-CH(CH3)2++艾司洛尔Esmolol-CH(CH3)2倍他洛尔betaxolol-CH(CH3)2-+该类药物中作用最强的β受体阻断药为噻吗洛尔（timolol，7-42），其作用强度为普萘洛尔的8倍，临床主要用于治疗高血压病、心绞痛及青光眼。特别对原发性开角型青光眼有良好疗效，优于其他传统的降压眼药。苯环对位取代的药物均为特异性的β1受体阻断剂，其中比索洛尔（bisoprolol，7-43）是特异性最高的β1受体阻断剂之一，为强效、长效β1受体阻断剂，作用强度为普萘洛尔的4倍，美托洛尔的5~10倍，且对胰腺受体抑制较轻，因而对伴有糖尿病的高血压患者应用更有利。β受体阻断剂用于治疗心律失常的缺点是抑制心脏功能，且对患支气管疾病患者可诱发哮喘，有时可产生严重的副作用。为了克服此缺点，利用软药设计原理在分子中引入代谢时易变的基团而发展了一类超短效β受体阻断剂，其代表药物为艾司洛尔（esmolol，7-44），由于其分子结构中含有甲酯结构，在体内易被血清酯酶代谢水解而失活，因此作用迅速而短暂，其半衰期仅8分钟，适用于室上性心律失常的紧急状态治疗，一旦发现不良反应停药后可立即消失。为了适应高血压患者需长期服药的特点，研究开发了一类长效作用的β受体阻断剂，主要有纳多洛尔（nadolol，7-45）、塞利洛尔（celiprolol，7-46）、塞他洛尔（cetamolol，7-47）等。这类药物的长效作用一般认为与其水溶性有关，因水溶性药物的血浆半衰期较长。波吲洛尔（bopindolol，7-48）是吲哚洛尔的苯甲酸酯，进入体内后逐渐释放出吲哚洛尔而生效，作用时间比吲哚洛尔长十倍，一周给药1~2次便可有效地降低血压。6盐酸普萘洛尔（propanololhydrochloride）化学名1-异丙氧基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐。曾用名心得安。本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微甘而后苦。Mp162~165℃。在水或乙醇中溶解，氯仿中微溶。本品在稀酸中易分解，碱性时稳定，遇光易变质。本品溶液与硅钨酸试液反应生成淡红色沉淀。本品口服吸收率大于90%，主要在肝脏代谢，生成a-萘酚进而以葡糖醛酸形式排出。本品的侧链经氧化生成2-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸而排泄。本品为外消旋混合物，其左旋体的β受体阻断作用很强，右旋体则很弱，但有奎尼丁样作用或局麻作用。临床上常用于治疗多种原因引起的心律失常，也可用于心绞痛、高血压等，主要缺点是其高度脂溶性，因而易通过血脑屏障，产生中枢效应，可引起支气管痉挛及哮喘。第二节钙通道阻滞剂Ca2+是心肌和血管平滑肌收缩偶联的关键物质，细胞内Ca2+浓度增加，使肌肉收缩加强，引起血压升高、心率加速。钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，作用于收缩肌细胞膜的钙通道，阻滞钙离子进入细胞内，从而使心肌收缩力减弱，心率减慢，氧耗量下降；同时，使血管舒张，外围血管阻力降低，减轻心脏负担。因而，钙拮抗剂具有抗心绞痛、抗心律失常、抗高血压等多方面的作用。Ca2+通道有多种亚型，其中L型最为重要，是细胞兴奋时Ca2+内流的主要途径。钙拮抗剂按结构可分为1，4-二氢吡啶类、苯噻氮卓类、芳烷基胺类以及二苯基哌嗪类和普尼拉明类。依据钙拮抗剂与离子7通道的结合方式可分为选择性钙拮抗剂和非选择性钙拮抗剂，前三类对L通道具有选择性，后两类属于非选择性钙拮抗剂。1，4-二氢吡啶类1，4二氢吡啶类为钙拮抗剂中特异性高，作用最强的一类，这类药物能选择性地作用于血管平滑肌，扩张冠状动脉，增加血流量，为较好的抗心绞痛及抗高血压药，且在整体条件下不抑制心脏，副作用小。临床上使用的1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂较多，主要有硝苯地平(nifedipine，9-29)、尼卡地平(nicardipine，9-30)、尼莫地平(nimodipine，9-31)、尼群地平(nitrendipine，9-32)、尼索地平(nisodipine，9-33)、氨氯地平(nmlodipine，9-34)、依拉地平(isradipine，9-35)等。硝苯地平(nifedipine)化学名为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶3，5-二羧酸二甲酯。本品为黄色结晶性粉末；无臭，无味；mp172~174℃。极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。硝苯地平在光照和氧的作用下均可发生二氢吡啶环的芳构化反应，其中光催化氧化反应除芳构化外，还能将硝基转化成亚硝基。81，4-二氢吡啶类钙拮抗剂被肝脏细胞色素P450酶系氧化代谢。此类药物与柚子汁一起服用会使其浓度增加，这可能是因为柚子汁中的黄酮类和香豆素类化合物抑制了肠内的CYP450。硝苯地平为选择性钙拮抗剂，临床用于防治冠心病心绞痛；还适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效；对顽固性CHF亦有良好疗效。硝苯地平结构含有一个对称二氢吡啶部分。以邻硝基苯甲醛为原料与二分子乙酰乙酸甲酯和过量氨水在甲醇中回流即可得到。此类药物中尼莫地平和尼卡地平为选择性作用于脑血管平滑肌的钙拮抗剂，可治疗脑血栓、脑溢血后遗症等疾病。氨氯地平苯环上的硝基被氯取代，母核2-位甲基被较大的氨基乙氧亚甲基取代。该药具有较好的抗高血压作用，也用于稳定型心绞痛。左氨氯地平是氨氯地平的左旋体，两者作用相同，但前者不良反应轻。苯噻氮卓类苯噻氮卓类药物主要有地尔硫卓(diltiazem，9-37)和尼克硫卓(nictiazem，9-38)。这类药物具有较好的抗心绞痛和抗心律失常作用，还具有一定的降压作用。盐酸地尔硫卓(diltiazemhydrochloride)9化学名为(2S-顺)-3-(乙酰氧基)-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)酮盐酸盐。曾用名硫氮卓酮。本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，熔点210~215℃(分解)。易溶于水、甲醇或氯仿，不溶于乙醚或苯。比旋度为+98.3°(甲醇)。地尔硫卓分子含两个手性碳C2和C3，有四个异构体。其中，2S-cis异构体的活性最强，此时C3也为S构型，即2S，3S-cis；2R-cis异构体的活性较弱，2个trans异构体几乎无作用。临床用其右旋2S，3S-cis型异构体。地尔硫卓经肝肠循环，主要代谢途径为脱乙酰基、N-脱甲基和O-脱甲基化。代谢物去乙酰基地尔硫卓也有血管扩张