第一章--总论

天然药物化学第一章总论（Generation）黄花蒿菊花教材吴立军主编“十二五”规划教材第六版教材分析第一章总论第二至九章各论主线：结构—理化性质—提取---分离—结构鉴定第十章海洋天然产物第十一章天然药物的研究开发考核方式平时成绩30%（包括期中考试+作业与提问）期末考试70%基本要求掌握常用的提取、分离方法，各类吸附剂的特点及分离化合物的基本原理及影响因素。熟悉天然药物化学的研究范围；各类化合物的生物合成途径；紫外、红外、质谱、核磁共振氢谱和碳谱特征及解析方法。了解天然药物化学的发展简史及其最新研究进展。本章内容第一节绪论第二节生物合成第三节提取分离方法第四节结构研究方法1.天然药物化学：是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分及其应用的一门学科。2.研究内容：主要指天然药物的化学成分（多为有效成分）的结构特点、理化性质、提取分离方法、结构鉴定及生物合成途径。一．天然药物化学的概念二.天然药物的来源天然药物：各种天然来源的药物（1）植物药：即来源于植物的天然药物，如人参、银杏大枣、甘草、枸杞子等。据上世纪的资源普查，药用植物达11118种，占87%。《神农本草经》列为上品，主补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸，明目，开心益智，久服有轻身延年之功效。白果是银杏的俗称，被称作为是植物中的活化石。白果含白果醇、白果酸，具有杀菌功能，有化痰、止咳、补肺、通经、止浊、利尿等疗效。（2）来源于动物的药：如地龙（蚯蚓）、牛黄、穿山甲、水蛭等。（3）来源于矿物质的药物：如石膏、芒硝等。（4）来源于微生物的药物穿山甲为鲮鲤科动物鲮鲤的鳞片，处方名有炮山甲、醋山甲、炮甲珠或炒甲片等。其味咸，性微寒，入肝、胃二经。《本草纲目》中记载穿山甲“除痰疟寒热，风痹强直疼痛，通经络，下乳汁，消痈肿，排脓血，通窍杀虫。”（2）来源于动物的药：如地龙（蚯蚓）、牛黄、穿山甲、水蛭等。（3）来源于矿物质的药物：如石膏、芒硝等。（4）来源于微生物的药物雄黄，为硫化物类矿物雄黄族雄黄，主含二硫化二砷。归肝，大肠经。有毒。解毒杀虫，燥湿祛痰，截疟。用于虫积腹痛，惊痫，疟疾，痈肿，疔疮，疥癣，蛇虫咬伤。常用量0.15～0.3克，入丸散用。外用适量，研末撒或调敷患处。（5）来源于海洋生物的药物海洋中有50多万种动物，药用的如珍珠、海马等；1万多种植物，药用的如昆布（即海带）等。海洋占整个地球的表面的2/3，蕴藏着极其丰富的生物资源，是展现在人们面前的巨大天然宝库，现在已成为研究的热点。三基本概念1.有效成分是指具有一定生物活性、能代表天然药物临床疗效的单一化合物，能用分子式结构式表示。2.生物活性成分是指经过药效实验或生物活性实验，证明对机体有一定生理活性的成分。3.有效部位为具有一定生物活性的多种单体化合物的混合物，如总生物碱、人参总皂苷、灵芝多糖等称有效部位。4.无效成分即相对某一疾病而显无效的成分，如淀粉、树脂、蛋白质、脂肪等。四天然药物化学的简要发展历程1简要发展历程在我国，明代《医学入门》(公元1575年）中就有用发酵法从五倍子中得到没食子酸的记载。1711年由洪遵所著《集验方》一书，记载了用升华法制备纯化樟脑的过程。国外最早的记载是：1769年舍勒从酒石当中分离制得酒石酸。1805年德国人塞图尔从鸦片中分离得到吗啡。1805年从鸦片中分离出第一个生物碱：吗啡1900年-----100个生物碱1950年-----1000个生物碱1980年-----26900个生物碱现从自然界中分离得到约130000个生物碱2现代科学技术推动了学科的飞速发展近十几年来,随着科学技术的发展，一些新理论、新方法和新技术、新设备不断地被引用提取方法方面，除继续采用经典的提取方法外，超临界流体萃取、亚临界水萃取、加速萃取、微波辅助萃取、超声波辅助萃取、逆流提取等一批新技术、新设备，已开始应用于中药有效物质的提取研究之中。分离纯化方面，除传统的溶剂法、正相层析分离法外，近几年反相柱层析、低压、中压、高压液相色谱分离制备技术及仪器设备已较普遍地被应用。在结构鉴定方面随着红外光谱，核磁共振，质谱等新技术问世，结构研究工作趋向微量，快速和精确。新技术的应用使研究天然药物化学成分的周期大大缩短。近些年来二维和多维核磁共振、质谱、X-射线单晶衍射等技术在天然药物化学研究中得到广泛的应用，并且随着设备性能及测试技术方面的大幅度改善，结构测定更加趋向于微量、快速、准确，有力地推动了天然药物化学的快速发展。研究工作进入微量与超微量水平例如：从50万只蚕蛾中得到12mg有效成分蚕蛾醇，这是一种雌性信息素，10-10μg/mL的浓度即对雄蚕有明显的诱引活性。又如：从500kg蚕蛹中才分离出25mg结晶的蜕皮激素。结构鉴定水平空前提高过去，需要几百毫克-几克纯样品，采用化学降解鉴定结构。现在运用各种波谱技术，十几毫克甚至几毫克即完成结构测定。某些微量成分，只要能得到良好的单晶(每边不少于0.1mm)，单独使用X-射线单晶衍射技术几天内即可确定整个分子的立体结构。如：沙海葵毒素，平均分子量达2680，分子式为C129H223N3O54。1974年提出纯品（60Kg中提得几毫克），1981年即发表其平面结构.OOHH2NOOOHOHOOMeMeHOOHOOHHOOHOHOHMeNOHMeOHOMeOHOHOHNHOOHOOHOHOHOOHMeOHOHHOOHOHOOHOOHHOOHMeOHHOOHOHOHOHOHOOHOHOHOHHOHH1151081039793908071676258504743352620111551acdf沙海葵毒素3我国天然药物研究发展现状近年来我国天然药物化学研究成果抗癌药—羟基喜树碱；抗白血病药—高三尖杉酯碱；缩曈和治疗青光眼药—包公藤甲；用于中期孕妇引产—天花粉蛋白；新型男性不育药—棉酚。抗疟成分—青蒿素中医科学院屠呦呦2011年9月获美国拉斯克临床医学奖在21世纪“回归自然”的世界潮流中，传统医药再次焕发出强大的生命力和显示出广阔的发展前景。世界对中医药的兴趣与日俱增，使中医药在日、德、美等西方发达国家被重视起来中药现代化是必然趋势，中药必须现代化才能走向世界，造福人类。发展中药是我国药业在竞争中取胜的有效途径之一。我国生产的众多传统中药产品由于尚不能符合国际医药市场的标准和要求，中药出口占世界中药市场份额不足５％（日本占了７０％），并且出口项目主要是中药材，中药制品所占份额更少。以药理学为引导，运用现代色谱分离技术和波谱分析技术，结合有机合成技术，从中药中寻找先导化合物，并优化它使之成为高效低毒的新药。是现代天然药物化学的研究内容。五.研究天然药化的意义：1.探索中药防病治病的机理；2.改进药物剂型、提高临床疗效；3.控制天然药物及其制剂的质量；4.提供中药炮制现代科学依据；5.开辟药源，开发新药。小结1.天然药物化学的内涵及研究内容2.天然药物的来源3.有效成分，生理活性成分，有效部位，无效成分4.发展历程5.研究天然药物化学的意义本章内容第一节概述第二节生物合成第三节提取分离方法第四节结构研究方法一基本概念•一次代谢产物：糖、蛋白质、脂质、核酸等对植物机体生命活动来说不可缺少的物质。•二次代谢产物：生物碱、萜、香豆素、黄酮、醌类等对维持植物生命活动不起重要作用，且并非在所有植物中都能产生。二天然化合物的主要生物合成途径1.乙酸-丙二酸途径（AA－MA途径）合成脂肪酸类、聚酮类、酚及其芳聚酮类2.甲戊二羟酸途径（MVA途径）主要生成萜类、甾体类化合物3.莽草酸途径和桂皮酸途径形成具C6-C3骨架的化合物，如香豆素、木脂素、黄酮等。4.氨基酸途径（AminoAcidPathway）合成生物碱5.复合途径(1)乙酸-丙二酸-莽草酸途径(2)乙酸-丙二酸-甲戊二羟酸途径(3)氨基酸-甲戊二羟酸途径(4)氨基酸-乙酸-丙二酸途径(5)氨基酸--莽草酸途径三、研究生物合成途径的意义对天然化合物结构分类，结构推测；植物化学分类学；仿生合成及组织培养等有指导意义。思考题1、生物合成途径有哪几种？各途径主要产物是什么？2、何谓有效成分？何谓有效部位？本章内容第一节概述第二节生物合成第三节提取分离方法第四节结构研究方法提取分离就是尽量使需要的和不需要的成分分开，即去粗取精的过程。提取是指从原药材中将化学成分提出的过程，分离是指把提取物中所含的各种成分一一分开的过程。一、提取方法冷浸法热提法溶剂提取法超临界流体萃取法超声波提取法微波提取法水蒸气蒸馏法升华法1.溶剂提取法（solventextraction）原理：相似相溶理想溶剂（idealsolvents）：（1）对有效成分溶解度大；（2）对无效成分溶解度小；（3）与有效成分不起化学反应；（4）安全，成本低，易得。常用提取溶剂乙酸乙酯、氯仿、乙醚、苯、石油醚亲水性有机溶剂甲醇、乙醇、丙酮、正丁醇亲脂性有机溶剂水大小小极性水：优点：水是一种价廉、易得、使用安全的强极性溶剂。水对细胞有较强的穿透能力。可溶解的成分：无机盐、糖类、鞣质、氨基酸、蛋白质、有机酸盐及其苷类等。缺点：1.水提液杂质多；2.水提液难过滤；3.水提液浓缩难；4.水提液易霉变亲水性有机溶剂：具有较大的介电常数，能与水混溶。主要有甲醇、乙醇、丙酮等。乙醇较常用。乙醇的优点：1.对细胞壁的穿透力较强，而且溶解性能也好，提取的成分比较全面。2.毒性低，价格便宜，回收方便。乙醇的缺点：易燃。亲脂性有机溶剂：是与水不能任意混溶的一类溶剂，如石油醚、苯、乙醚、氯仿、乙酸乙酯。可溶的成分：挥发油、油脂、叶绿素、树脂、内酯、游离的生物碱、某些苷元均可被这类溶剂提出。优点：对成分有较强的选择性、提出的成分纯度较高、沸点低，浓缩回收方便。缺点：易燃、有毒、价贵、设备要求较高、对细胞壁的穿透力较差。溶剂的介电常数愈大，极性愈强常见溶剂亲脂性强弱顺序：P.22石油醚、苯、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇、丙酮、乙醇、甲醇、水溶剂介电常数己烷1.88苯2.29乙醚(无水)4.47氯仿5.20乙酸乙酯6.11丙酮21.5乙醇26甲醇31.2水81.0常用溶剂的介电常数各类成分及其较适用的提取溶剂渗漉法装置图(1)冷提：适用于受热不稳定的成分。适用于水及有机溶剂浸渍(Maceration)渗漉（Percolation）优点：适用于热敏物质，操作简单缺点：提取效率低，溶剂用量大工业生产用的渗漉装置(2)热提：煎煮法（Decoction）--不能用有机溶剂回流（Refluxing）连续回流（ContinuousRefluxing）回流提取法装置索氏提取器样品虹吸管滤纸套筒蒸汽上升管冷凝(3)超临界流体提取法（supercriticalfluidextractionSFE)利用溶剂在超临界条件下特殊的流体性能对样品进行提取，为20世纪80年代迅速发展起来的一种提取方法。20世纪90年代用于天然药化的研究。超临界流体粘度和扩散系数接近气体，而密度和溶剂化能力接近液体。常用的临界流体有CO2、N2O、乙烷、丙烷等。如从烟草中提取尼古丁，从咖啡中提取咖啡因。控温面板高压泵超临界CO2萃取实验装置示意图原料萃取柱玻璃珠脱脂棉超临界萃取实验装置与实验方法CO2钢瓶PCO2冷温槽恒温箱流量计接收瓶小试实验装置图实验装置－小试实验装置组分减压阀优点：无溶剂残留、萃取速度快，操作方便；适用于对热不稳定物质的提取可与其他色谱技术联用缺点：对脂溶性成分溶解能力强，而对水溶性成分溶解能力弱设备昂贵使得设备折旧费较高•20世纪50年代初进入试验阶段，如从石油中脱沥青•70、80年代，SFE越来越多的用于食品、香料的提取•90年代，开始从植物药中提取成分，如蛇床子、茵陈蒿、桑白皮中提取成分。中小型SFE装置图（4）超声提取法（ultrasonicwaveextraction)超声波提取技术：是利用超声波产生的强烈的空化效应、机械振动、高的加速度、乳化、扩散、击碎和搅拌作用，增大物质分子运动频率和速度，增加溶剂穿透力，从而加速药物有效成分进入溶剂，促进