核苷酸代谢2016.

第十章核苷酸代谢metabolismofnucleotide•1.为什么核苷酸不属于营养必需物质？•2.举例说明核苷酸在体内的生理功能。•3.为什么嘌呤核苷酸的从头合成需要精细的调节？如何调节？•4.补救合成的意义•5.根据核苷酸合成代谢过程如何设计抗癌药？•6.如何治疗痛风？•7.嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸代谢的比较•8.脱氧核糖核苷酸如何生成？核酸的分类及分布90%以上分布于细胞核，其余分布于核外如线粒体，叶绿体等。分布于胞核、胞液(deoxyribonucleicacid，DNA)(ribonucleicacid，RNA)脱氧核糖核酸核糖核酸携带遗传信息，决定细胞和个体的基因型（genotype）。参与细胞内遗传信息的表达。某些病毒RNA也可作为遗传信息的载体。OHNOCH2ONNH2OPOOHOH3`5`CNOOHNNNNH2CH2OPOOOHNOCH2ONNH2OPOOHOH3`5`5`CANOONNNNH2CH2OPOOOHNOCH2ONNH2OPOOHOHNNHNNNH2OOHOCH2OPOOH3`5`5`3`5`3`AGC5′端3′端核酸：磷酸二酯键核酸的基本组成单位是:核苷酸碱基（base）：嘌呤碱/嘧啶碱戊糖（ribose）：核糖/脱氧核糖磷酸（phosphate）POOOHOHOCH2OHOHNNNH2OOHOCH2OHOHNNNH2O核苷酸：AMP,GMP,UMP,CMP脱氧核苷酸：dAMP,dGMP,dTMP,dCMP磷酸酯键核苷酸（nucleotide）糖苷键OHOCH2OHOHNNNH2O1´1核苷（nucleoside）戊糖1位碳原子与嘌呤碱的9位氮原子连接与嘧啶碱的1位氮原子连接碱基核酸的化学组成单核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶食物核蛋白蛋白质核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸的消化与吸收：“核酸是人体细胞中的关键物质，补充外源核酸，就能延年益寿，乃至“长寿不老”；补充DNA，则细胞生长加快，人体机能就充满活力”。“我们所研究出的生命核酸采取更为科学的提取方法，直接从动物脏器中提取。DNA含量高，纯度高，与人体同源性高。加上产品是口服液，更易被人体肠胃所吸收和利用。”核酸广告为什么说核酸是营养之首？•如果没有核酸，各种营养物如糖、脂肪、蛋白质都难以吸收与利用。因为核酸充足才能生成更多的酶来催化代谢，才能生成更多的能量来启动营养物质的吸收与利用。比如，人体需要大量蛋白质，在吸收时靠胰液的酶降解蛋白质为氨基酸才能被吸收。而核酸则指导并参与胰液中消化酶的合成，使蛋白质的降解吸收才能进行。蛋白质降解为氨基酸吸收后，也要依赖核酸的指导与参与才能合成机体所需要的各种蛋白质。吃核酸类保健品有用吗？核苷酸不属于营养必需物质。多磷酸核苷酸：NDP，NTP环化核苷酸:cAMP，cGMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOHAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOHADPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOPOOHOHATPNOCH2OOHONNNNH2POOHcAMP体内重要的游离核苷酸及其衍生物含核苷酸的生物活性物质:NAD+、NADP+、CoA-SH、FAD等都含有AMP尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMPFMN和FAD的分子结构辅酶A的分子结构核苷酸的生物学功能：1、作为核酸合成的原料2、体内能量的利用形式3、参与代谢和生理调节4、组成辅酶5、活化中间代谢产物1）从头合成途径（denovosynthesis）肝脏（主要器官）2）补救合成途径（salvagepathway）脑、骨髓核苷酸的合成代谢途径：§8.1嘌呤核苷酸的代谢NNNHNOH2NR5′PGMPNNNNNH2R5′PAMP嘌呤核苷酸的结构1）从头合成途径a.定义：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。1、嘌呤核苷酸的合成代谢肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。细胞定位:胞浆•合成部位b.嘌呤碱合成的元素来源甘氨中间坐；3、9谷酰胺；2、8一碳团；头顶二氧碳；天冬一边站。C.过程1.在PRPP基础上逐步合成嘌呤环，首先合成IMP2.再由IMPAMP和GMPHHOOOHHHOHCH2OPPOPHHCH2OOOHHHOHOHPAMPATPMg2+PPiOOHHHOHHNH2HCH2OPGln酰胺转移酶5-磷酸核糖1-焦磷酸（PRPP）5-磷酸核糖(R-5-P)PRPP合成酶5-磷酸核糖胺GluIMP生成反应过程磷酸戊糖途径⑩甲酰基⑦CO2⑤谷氨酰胺④甲酰基③甘氨酸②谷氨酰胺⑧天冬氨酸IMP生成总反应过程①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶2、AMP和GMP的生成AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3R-5-PATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（PRPP）甘氨酸，谷氨酰胺，一碳单位，二氧化碳、天冬氨酸IMPAMPGMPH2N-1-R-5’-P谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶c.过程•IMP的合成•AMP和GMP的生成d.从头合成的调节：反馈调节和交叉调节R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++2）嘌呤核苷酸的补救合成途径a.定义：利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸，称为补救合成（或重新利用）途径。b.参与补救合成的酶：腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）腺苷激酶（adenosinekinase）腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP鸟嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPi次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRTc.合成过程d.补救合成的生理意义•节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。•体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。Lesch-Nyhan综合症（Lesch-Nyhansyndrome）：也称为自毁容貌症，是由于次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)的遗传缺陷引起的。强制性自残，在2-3岁时，患儿开始咬自己的手指和嘴唇，智力缺陷和高尿酸血症是又一特征。-----罕见的性染色体X连锁遗传病3）嘌呤核苷酸的抗代谢物－－竞争性抑制嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等NNNNOHHNNNNHSH次黄嘌呤(I)6-巯基嘌呤(6MP)氨基酸类似物：•氮杂丝氨酸(AS)是Gln的类似物.H2NCCH2OCH2CHNH2COOHGlnCOCH2CHNH2COOHASNNCH2O叶酸类似物：•氨蝶呤(AP)和甲氨蝶呤(MTX)R＝H：APfolicacidNNNNNH2H2NCH2NCRONHCHCOOHR＝CH3：TXTCH2CH2COOHNNNNOHH2NCH2NCHONHCHCOOHCH2CH2COOHMTX甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMPPRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖2、嘌呤核苷酸的分解代谢嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPI（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）NNNNOHHHOOH尿酸黄嘌呤氧化酶*痛风症黄嘌呤氧化酶•痛风病是人体内嘌呤代谢障碍，尿酸的合成增加或排出减少，造成高尿酸血症。血尿酸浓度过高时，尿酸以钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，引起组织异物炎性反应。痛风病因由于嘌呤代谢紊乱所致。原发性属遗传性疾病，可由于酶缺陷导致;继发性可由肾脏病、血液病及药物等多种原因引起。临床表现高尿酸血症及由此而引起的痛风性急性关节炎反复发作、痛风石沉积、痛风石性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾脏。•本病以关节红肿、热痛、反复发作、关节活动不灵活为主要临床表现，属于中医学痹证范畴。痛风即内经痛痹《血证论》：痛风、身体不仁、四肢疼痛、今名痛风、古曰痹证“痛风症的治疗:竞争性抑制抑制尿酸的生成减少嘌呤核苷酸的合成160~400肉汁195猪脑233牛肝363凤尾鱼3.2蜂蜜295沙丁鱼95.0猪肝80.0猪肾70.0猪肺48.0猪肉25~31母鸡27.0羊肉40.0牛肉0.4鸡蛋1.4牛奶1.9果酱1.9橙0.9苹果0.9梨0.5葡萄0.1杏子33.4花生16.4栗子8.4核桃27.0大豆18.1大米6.1小米2.3面粉嘌呤含量食物名称嘌呤含量食物名称嘌呤含量食物名称一些食物的嘌呤含量(毫克嘌呤/100克食物)20.0菜花14.5青菜叶10.3芹菜8.0胡萝卜5.6土豆23.0菠菜5.0白菜4.7青葱4.2番茄3.3黄瓜2.8南瓜1.4洋葱§8.2嘧啶核苷酸的代谢HN=OONR5′PNNH2NRPCMPOHN=OONdR5′PCH3UMPdTMP5′嘧啶核苷酸的结构从头合成途径补救合成途径1、嘧啶核苷酸的合成代谢主要是肝细胞胞液•合成部位嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单合成原料谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸b.嘧啶合成的元素来源:CCCNCN天冬氨酸谷氨酰胺CO2•嘧啶环的记忆——记住“三姑哀叹四天”这句话就行了。这句话中的“三姑”联想到三号位来自谷氨酰胺，“哀叹”联想到二号位来自二氧化碳，“四天”联想到其余四个来自天冬氨酸。c.合成过程•尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+PiH2N-C-O-P-OH=OO=O-谷氨酸+氨基甲酰磷酸CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中氨N-乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）谷氨酰胺无分布氮源变构激活剂功能尿素合成嘧啶合成氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)I、II的区别•CTP的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PiNNH2ONR5′PPPCTPR5′PHN=OONUMP•dTMP或TMP的生成UDP脱氧核苷酸还原酶dUDPOOHN=NdR5′PHN=OONdR5′PCH3TMP合成酶N5,N10-甲烯FH4FH2dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPCTPCDPdCDPdCMP•从头合成的调节---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-哺乳动物细菌2）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP小结：•嘧啶类似物HN=OCH3ONHN=ONOF胸腺嘧啶5-氟尿嘧啶(5-FU)3)嘧啶核苷酸的抗代谢物•某些改变了核糖结构的核苷类似物•作用:嘧啶碱核苷磷酸化酶1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷核苷酸酶PPi2、嘧啶核苷酸的分解代谢胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3H2N-CH2-CH2-COOHβ-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸H2N-CH2-CH-COOHCH3β-氨基异丁酸H2O胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATAC糖异生嘌呤分解代谢嘧啶分解代谢部位肝脏、小肠及肾脏肝脏原料腺嘌呤/鸟嘌呤胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶产物尿酸(uric