滴丸制剂的研究进展

滴丸制剂的研究进展--用固体分散技术制备大规格滴丸1、现代中药制剂--滴丸中医药学是中华民族文化的重要组成部分，是当今我国在世界科学领域较为有影响的学科之一。几千年来，中医药在中华民族的生殖繁衍、生活生产过程中起到过非常重要的作用。正因为中药在防病治病、健康保健显示出的特有功能和疗效，因此，越来越受到国内外医药学界的广泛重视。然而，大多数传统中药制剂不仅存在“黑粗大”的外观，而且也不能用现代的科学理论加以阐明其成分和疗效，所以已无法满足现代人日益增长的生活水平的需要，也难以为西方国家认可和接受。中药现代化就是利用现代的科学技术手段和方法，借鉴国际通行的医药标准和规范，对传统的中药制剂进行研究和改造，使其成为疗效确切，安全低毒的现代中药制剂。中药制剂是中药产品的最终表现形式。剂型的优劣不仅仅影响到外观形式，而且直接影响到体内血药浓度的水平，影响到生物利用度的高低，影响到疗效的好坏。随着社会的发展和人们对健康保健的需求变化，中药制剂不仅要有效，而且还应具有高效、速效、长效（三效）、毒性小、副作用小、剂量小（三小）和贮存、携带、使用方便（三方便）等特点。利用固体分散技术制备的滴丸制剂基本上符合上述三效、三小、三方便的要求。2、现有中药滴丸制剂存在的问题自1933年丹麦Ferrossam制药公司的维生素AD丸面世至今，滴丸作为一种制剂已经有了71年历史。然而，滴丸制剂真正被作为一种制剂技术和被人们广泛应用，可以说是这种技术与中药结合的结果。近年来，滴丸制剂，特别是中药滴丸在我国有了长足发展，截至到目前，我国SFDA受理、批复临床研究和实施生产的滴丸品种（化药和中药）已达150余个品种。随着速效救心丸、复方丹参滴丸、咽痛滴丸等一批中药制剂在临床上的成功应用，滴丸制剂因其具有的疗效特点，已经获得了广大医患认可和接受。但由于传统中药本身的一些特性，如组方较大，工艺粗旷，成分较多等，加之中药滴丸成型及物质状态方面的理论研究不够深入，制备滴丸的设备不够完善等多方面的因素，从而使滴丸制剂技术在中药领域中的应用表现出如下一些问题：2.1、受现有技术的影响-扩大对中药的应用范围困难从理论上讲，药物基本上都能制成滴丸。但应用现有的滴制技术制备中药滴丸，由于技术和辅料等问题，很难使丸重提高，辅料的载药量加大，从而致使难以将大组方的中药制成滴丸。目前，多数中药滴丸的处方组成少于6味药，如果药味过多，一则是在改变传统的制备理论基础上改变提取工艺，二则是表现出每次服用粒数多的问题。2.2、受中医药理论和方法的影响-服用粒数多从祖国医药学的角度来看，大多传统中药是复方制剂，要保持原有的疗效和特色，必须尽可能保存原药成分。但以现行的滴制法制出的滴丸含药量较低（一般药辅料比多在1：1.5以上），多数重量在70mg以下，这样要保持药物的疗效和滴丸本身的特性（如丸重、园整率等），势必使单次的服用粒数增多。尽管有报道实验室可以滴制出100mg的滴丸，但至今既无使用的先例，又缺乏理论支持。甚至出现不得不以重量份数服用的现象。例如，藿香正气滴丸每次服1～2袋，2.5g～2.6/袋，大约服用90～180粒，这在一定程度上影响了滴丸剂型服用方便等特点。2.3、设备发展滞后目前，国内生产滴丸机的厂家大概6家，由于厂家与科研单位分离，导致现有设备远远落后于技术的发展，特别是制备100mg以上的大滴丸设备至今尚未面世。有人曾利用滴制与摸具定型法研制滴丸的设备。但严格地说，它只是固体分散体制剂，而不是滴丸。因为以上述方法来制造滴丸，还有诸多问题，如黏模、脱模、定型及自动化生产等。因此目前仍无成熟的设备上市。3、利用固体分散技术制备大规格滴丸目前，利用传统的滴制法制备滴丸，是将固体或液体药物溶解、混悬或乳化在载体中，然后经过一定大小口径的滴头，滴入到与药物基质不相溶的液体冷却剂中，经冷却收缩而成。其滴丸的重量一般用下式计算：理论丸重=2πrγ（1）r为滴出口的半径，γ为药液的表面张力。但实际丸重往往比理论丸重低。因为：实际丸重=理论丸重－滴头口径黏附的药液重量（40%）即实际丸重大约为理论丸重的60%。从理论上讲，滴丸的重量与r和γ呈正相关，γ与温度呈负相关。即提高滴头口径，降低药液的温度，增加药液的黏度，可以滴制出无限大的滴丸。但实际工作中，由于影响滴丸的成型因素较多，如滴头口径过大时，药液难以充满管口，反而造成丸重差异过大，收率偏低；降低温度，增加药液的黏度，使表面张力增大，但温度过低时，往往会导致药液于管口处凝固，或发生滴丸表面不规则等现象。因此，实际工作中，通过改变上述一些条件，很难达到制备出适于产业化的大于70mg/丸的大滴丸。为了解决现有技术制备的滴丸（将小于70mg/丸，简称为小滴丸）中存在个体小，载药量低等问题，在利用固体分散技术制备滴丸的基础上，将传统的自重滴制法，改为自动控制滴制法，利用外力克服滴头管口对药液的黏附作用，然后滴入到与药物基质不相溶的液体冷却剂中，经冷却收缩而成大滴丸（将大于70mg/丸，简称为大滴丸）。从而使理论丸重接近与实际丸重：理论丸重≌实际丸重=2πrγ但也应注意药液表面张力、温度、药液与冷凝液界面张力等对滴丸成型的影响问题。4、大滴丸中的固体分散体的状态分析固体分散体中的药物分散状态有分子状态、亚稳定状态、无定型状态、胶体状态、微晶或微粉状态等。为了证明大滴丸是否具有小滴丸同样的物质状态，我们利用差示扫描量热法（DSC）、X-射线衍射法、红外光谱法、扫描电镜和体外溶出度对磷酸川芎嗪（LTP）大小滴丸进行了系列考核。现将这些粗略的鉴别这些物质状态的结果报告如下：4.1X-射线衍射结果图４.1LTP粉图４.2PEG4000图４.3物理混合物图4.4LTP小滴丸图４.LTP大滴丸结果显示，物理混合物与LTP大小滴丸较LTP的衍射峰不仅显著减少，而且衍射峰大为降低。大小滴丸又较物理混合物的衍射峰减少和相对降低。大滴丸与小滴丸比较，大滴丸又较小滴丸衍射峰降低。推测LTP在滴丸中一部分是以分子状态分散，另一部分仍以微晶形式存在。大滴丸虽较小滴丸的衍射峰有所降低，但无显著差异。结果表明，本制备大小滴丸的工艺在一定程度上起到了使LTP固体分散的目的，而且，大小滴丸均达到了同样目的。４.2差示扫描热量法结果图4.6LTP-DSC图4.7PEG4000-DSC图4.8LTP大滴丸-DSC图4.9LTP小滴丸-DSC结果显示，LTP粉在90.6℃、140℃和155℃有吸热峰，PEG4000吸热峰在60.4℃。小滴丸吸热峰为58.5和90℃，大滴丸吸热峰在59.4和93℃。辅料PEG4000影响了滴丸LTP的位移。固体分散体中若有晶体存在，则有吸热峰存在，晶体越多，吸热峰总表面积越大。结果说明LTP大小滴丸的晶体存在较少，滴丸为固体分散体，且大小滴丸无明显差异。4.3红外光谱扫描结果LTP辅料大滴丸小滴丸物理混合物红外光照射到物质分子能激发分子内原子核之间的振动和转动能级的跃迁，物质结构中不同的官能团有不同的特征吸收光谱。固体分散体的红外光谱图中，由于药物与高分子量载体间发生某种反应而使药物吸收峰发生位移或强度改变现象。对LTP、辅料、LTP与辅料物理混合物、大小滴丸进行红外光谱扫描，结果见上图。结果表明：LTP在981cm-1、1010cm-1、2336cm-1、2747cm-1波数处有很明显的4个吸收峰，当与基质发生作用时，这些吸收峰的位移、峰形、强度都发生一系列的变化。物理混合物的波谱峰及形状与辅料波谱峰及形状基本一致，但在1015cm-1和1722cm-1波数处多出两个峰，且与LTP中的1010cm-1和1715cm-1峰一致，并向高波数处位移；而LTP中的981cm-1、1010cm-1、2336cm-1、2747cm-1波数处4个吸收峰表现不明显，表明LTP只受到基质本身的影响，并可能混合不均匀。在滴丸红外波谱图中，大小滴丸均没有2889cm-1辅料峰的出现，辅料及物理混合物中的1112cm-1处的强吸收峰在大小滴丸中强度均大大减弱，2336cm-1、2747cm-1波数处的吸收峰均向高波数处位移，981cm-1、1010cm-1波数处的两峰峰形发生变化，表明滴丸的红外吸收光谱不仅受到基质本身的影响，而且与滴制工艺的影响密切相关。4.4扫描电镜实验结果LTPPEG4000LTP-PEG4000物理混合物小滴丸大滴丸图片显示，LTP为棱形柱状的晶体，直径约为15～75um。PEG4000大小不规则的片状、基团状、颗粒状的晶体。LTP-PEG4000物理混合物有较大的团块存在，直径在100um以上。大小滴丸中的微粒在5～10um以下，呈均匀分散状态。且大滴丸的比小滴丸致密。结果说明，滴丸中LTP呈较好的分散状态。4.5体外溶出度实验结果表1溶出度结果时间(min)大滴丸含量%小滴丸含量%片剂含量%221.21%22.03%1.12%458.84%59.01%1.25%679.29%79.45%3.95%885.55%90.77%9.11%1090.23%95.45%13.69%1595.33%95.54%22.99%2094.61%94.68%31.84%3092.63%92.45%52.11%4591.63%91.69%76.88%结果表明：滴丸释放迅速，小滴丸10分钟内即可基本完全释放，大滴丸15分钟释放完全，含量可达90%以上，明显优于片剂的体外释放。5、滴丸的特点比较表2大小滴丸与普通片、浓缩丸特点的比较大滴丸小滴丸普通片药物规格100mg70mg100mg常用载体PEG等PEG等淀粉等药物/载体可达≤1一般〉1—药物状态分子、胶体或微晶分子、胶体或微晶—溶散时限≤15min≤10min≤30min稳定性考核0.5年无变化0.5年无变化—机体吸收快而完全快而完全差而较慢生物利用度较高较高较低服用粒数少多少给药途径口服/舌下口服/舌下口服服用方便度较高不等较差制成缓释剂可能性大小大适应组方范围大小大组方药味数10味以上8味以下多好丸率/批〉95%〈95%—滴制可控性高较低工艺成本50%50%1综上所述，利用固体分散技术制备的中药滴丸剂，具有其他剂型不具备的突出特点，符合人们对现代药物制剂的三效、三小、五方便的基本要求，符合日益发展的临床需要，更加符合现代中药和中药现代化的要求。笔者相信，随着中药大滴丸制剂工艺理论和实践的逐步完善，中药滴丸剂必将具有更为广阔的发展空间和应用前景，给中药现代化带来更新的活力。